非结核性分支杆菌病
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【概述】
分支杆菌属中除结核和麻风分支杆菌外，尚有许多同具抗酸染色特性的菌群。自1885年最早分离出耻垢分支杆菌以来，迄今已发现近百种，1994年国际公认有56种。历来对此命名甚多，目前常用非结核性分支杆菌(Non tuberculosis Myeobactericum，NTM)一称。但也有人认为"结核"(tubercule)本指病理上感染组织出现的结节，结核和非结核分支杆菌均有此改变，不足以用作区别的标志，建议采用其它分支杆菌(mycobacteria other than M. tuberculosis，MOTT)的名称。
NTM广泛存在于自然界，在专性NTM发现前曾被视作腐物寄生菌。本世纪50年初发现其致病性。1959年Runyon根据产色、生长速度和细胞化学反应等主要特征将NTM分为4群。此后不少学者和国际学术组织对此进行补充和修订，特别是根据致病性细分，形成了为多数学者接受的分类系统(表11-41)，对人类有致病性的NTM仅10种。但是实践中发现这一分类存在一些缺点，如在比较系统学极其相近的鸟-胞内分支杆菌和瘰疬分支杆菌被划归不同菌群，而同一类型中的异质性也影响该系统鉴定的正确性。1982年Wayne根据对人和动物的致病性以及生物学特征的相似性提出了NMT复合菌群分类，包括：
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(1)鸟-胞内分支杆菌复合群(M.avium-M.intra-cellulare complex，MAIC或MAC) 有鸟分支杆菌、胞内分支杆菌、瘰疬分支杆菌和副结核分支杆菌等，为最常见的条件性致病菌。大多不产色，菌体形态多变，与毒力有关。人工培养可以向无毒力型变异。
(2)戈登分支杆菌复合群(M.gordonaeComplex) 有戈登分支杆菌、亚洲分支杆菌、苏尔加分支支杆菌，多属暗产色菌。
(3)堪萨斯分支杆菌复合群(M.kanasiiComplex) 目前有堪萨斯分支杆菌和胃分支杆菌。
(4)地分支杆菌复合群(M.terrae complex) 地分支杆菌、不产色分支支菌和次要分支杆菌属之。
(5)偶发分支杆菌复合群(M. fortuitumcomplex)。此分类系统能够比较准确区分NTM种以上单位(复合群)，简化了鉴定程序，缩短了鉴定时间，对临床诊断治疗甚为实用。
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与结核分支杆菌比较，NTM毒力和致病性均较低，通常属于机会性致病菌。引起人体疾病常为继发性的，患者大多有慢性基础疾病或免疫损害。NTM对现有抗结核药物大多耐药，易成为慢性排菌或难治性病例。
【流行特征】
(一)流行环节 致病性NTM广泛存在于土壤、尘土、海水、河水和污水中。NTM肺病的主要传播途径是经呼吸道吸入。沿海地区胞内分支杆菌感染率高，有人推测便是由于人们吸入风浪吹起含菌海水小水花的缘故。健康人呼吸道可以存在NTM寄殖，口腔和呼吸道卫生状况改善后便可消失，而呼吸道感染、局部和全身免疫防御机制遭到破坏时即可引起发病。皮肤软组织NTM病源于接触传染。捕鱼和养鱼人中海分支支杆菌感染便是病原体经皮肤破口入侵所致。有人报告家禽饲养业人群中鸟分支杆菌感染率高亦提示动物与人之间的传播。虽然堪萨斯和胞内分支杆菌病的密切接触者相应PPD皮肤反应阳性率较高，但迄今未能 确切证明人与人之间的传播。NTM的易感者主要是慢性呼吸道疾患(COPD、肺结核残余空洞、矽肺、支气管扩张症、肺囊性纤维化等)和免疫抑制特别是AIDS患者。
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表11-41 NTM的Runyon分类
类型
菌群
有临床意义
通常无临床意义
菌种名称
同义词
菌种名称
同义词
缓慢生长菌
RunyonI群光产色菌
堪萨斯分支杆菌 (M.kansassi)
, 百拇医药
yellow bacillus
亚洲分支杆菌(M.asiaticum)
海鱼分支杆菌(M.marium)
M.banei
猿分支杆菌
(M.simiae)
M.babana
Runyon Ⅱ群暗产色 菌
瘰疬分支杆菌(M.scrofulaceum)
M.parffinicum
戈登分支杆菌(M.gordomae)
, 百拇医药
M.aquae,tapwater
苏尔加分杆菌(M.szulgai)
转黄分支杆菌(M.flavescens)
M.acapulcensis,scotochrome
Runyon Ⅲ群不产色菌
鸟分支杆菌 (M.avium)
M.t-gallinarum
胃分支杆菌(M.gastri)
胞内分支杆菌(M.xenopi)
Battey bacilus
, 百拇医药
地分支杆菌(M.terrae)
蟾分支杆菌(M.xenopi)
M.litterle
不产色分支杆菌(M.nonchromognicum)
M.novum
溃疡分支杆菌(M.ulcerans)
次要分支杆菌(M.shimoidi Tsukamura)
摩尔分支杆菌(M.malmoense)
M.baruli
舍本底分支杆菌(M.shimoidi Tsukamura)
, 百拇医药
嗜血分支杆菌(M.haemophilum)
快速 生 长 菌
Runyon Ⅳ群快速生长菌
偶发分支杆菌 (M.fortuitum)
M.ranae:minetti
草分支杆菌(
M.phlei)
龟分支杆菌亚科(M.chelomei subsp.chelomei)
M.borstelense
耻垢分支杆菌(M.smegmatis)
, 百拇医药
龟分支杆菌脓肿亚科(M.chelomei subsp.
M.abscessus;runyonli
其它(20余种)
(二)流行情况 世界上大多数国家、地区均有本病存在，种群分布显示明显地域差异。I群：以堪萨斯菌为多，主要见于北美、西北欧，在美国和英国各占NTM病的59.3%和88.2%。其它各地亦有散发病例。Ⅱ群：以瘰疬分支杆菌为代表，流行于澳大利亚、美国和欧洲的罗马尼亚，日本亦不少见。Ⅲ群：鸟-胞内菌多见于澳洲、日本、美国东南部、捷克和斯洛伐克等；溃疡分支杆菌主要分布于热带，尤以澳大利亚和非洲中部多见，日本亦以本群为主。Ⅳ群：世界各地均有分布，在我国本群占首位。根据痰分支杆菌培养阳性标本的进一步鉴定，各国报告NTM的分离率1%～10%不等，多数在5%上下。1982年我国收集8个省市2537份阳性标本，鉴定出NTM112株，占4.4%，其中致病性菌2.3%。1990年全国第三次结核病流行病学调查，NTM分离率4.9%。应用胞内分支杆菌素PPD-B皮试作感染率调查表明，南方高于北方，沿海高于内地，气候温和地区高于寒冷地区，农村高于城市，世界各地均呈现类似规律。我国浙江感染率为44.9%，西藏仅1.9%，相差23倍；而两地14岁以下儿童结核感染率分别为15.3%和13%，相差无几。说明NTM流行与地域有关，与结核感染主要与人群有关有着明显不同。从全球结核和NTM的流行情况来看，凡结核病患病率低的国家，NTM病就高；反之亦然。据报导，美国NTM病患病率为1.5～2.7/10万，荷兰0.5～2.3/10万，澳大利亚3.2～8.7/10万，日本1.5/10万。除澳大利亚外，其余各国大体相近。NTM病就其较低的患病率和相对稳定性而言，预计对人类的威胁不大可能达到结核病的程度。但它在自然界的广泛存在，对主要抗结核药物大多耐药，故其防治仍是一个有待深入研究的课题。而且由于免疫损害宿主增加，特别是AIDS的流行与蔓延，某些类型NTM如鸟-胞内菌会对其构成的严重威胁，值得重视。
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【临床表现】
NTM和结核菌一样，可侵犯全身许多脏器和组织，而以肺最常见。但不同菌种对不同器官的致病性不一致(表1142)。
表11-42 非结核分枝杆菌所致疾病
疾 病
常 见 菌 种
其 它 菌 种
慢性肺病(成人)
鸟-胞内复合菌、堪萨斯分支杆菌
蟾、苏尔加、猿、偶发分支杆菌
淋巴结炎(儿童)
, 百拇医药
瘰疬分支杆菌、鸟-胞内复合菌
堪萨斯分支杆菌、偶发复合菌
皮肤和软组织
游泳池肉芽肿
海分支杆菌
类孢子丝菌病
海分支杆菌
局限性脓肿
偶发复合菌
布鲁利(Buruli)溃疡
溃疡分支杆菌
骨骼(骨、关节、肌腱)
, 百拇医药
堪萨斯分支杆菌、鸟-胞内复合菌
偶发复合菌、海分支杆菌
播散性
鸟-胞内复合体、堪萨斯分支杆菌
偶发复合菌、瘰疬分支杆菌
(一)慢性肺病 NTM引起的肺部病变与肺结核十分相象，患者常有慢性阻塞性肺病或其它慢性肺部疾患，偶亦见于原来健康者。男性多于女性。症状大多较轻，有咳嗽、咯血、气急、低热和消瘦，缺少特征性。X线上病变最多见于上肺特别是右上肺，显示浸润、空洞、结节、纤维干酪和广泛纤维收缩等多种病变。空洞发生率甚高(80%)，或单发或多发。通常不累及肺门淋巴结和胸膜。肺通气功能损害较肺结核为多，与肺部病变范围不相平行，可能与慢性肺部基础疾病有关。堪萨斯分支杆菌肺病好发于青、中年，1/4患者无症状，仅于X线检查时发现。咯血或痰血为常见症状，少数患者急性起病，有明显感染中毒症状。X线上除肺部浸润性病变外，常见多发性薄壁空洞，位于气管前方或肺野内。肺内病变广泛者偶可累及邻近胸膜，但很少影响远处肋膈窦，亦少积液。鸟-胞内分支杆菌肺病多见于老年人，常有慢性肺或全身性基础疾患。近年来注意本型尤多见于中、青年AIDS患者，发热和痰血比较常见。80%患者出现空洞，多为1～2个，40%为胸膜下型，好发于肺尖部，呈椭圆形，长轴与胸膜平行。空洞壁薄，周围播散病灶少。非空洞型病例肺内则常表现为弥漫性播散性病灶，亦可见中叶或舌叶局限性病变、胸膜炎等。偶发分支杆菌肺病大多继发于患有慢性肺部疾病的老年患者，误吸可能是其发病诱因之一。症状大多与基础疾病有关，本身缺少特征性症状。原发性偶发分支杆菌肺病很少见，在X线上以浸润性病变为主，或伴新鲜、圆形薄壁空洞形成。继发性者多见有纤维性或纤维空洞性病变，可能主要代表了基础疾病的表现。瘰疬分支杆菌肺病多见于儿童，以淋巴结炎多见，有时也引起肺部病变，类似原发性肺结核；成人则多继发于尘肺或粉尘长期接触者，尤以电焊工为多。急性起病，但症状轻微。X线上显示薄壁空洞。
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(二)淋巴结炎 非结核性分支杆菌引起的淋巴结炎，几乎全见于学龄前儿童，10倍于结核性淋巴结炎。最常见于颈部，亦可发生于腹腔、腹股沟、肱骨内上踝和腋窝等。淋巴结肿大，局部无疼痛或触痛，亦无系统性症状。淋巴结破溃形成窦道后虽有反复恶化与好转相交替，但仍以纤维化和钙化告愈。此型病变过去报告以瘰疬分支杆菌最常见，但近年却发现以鸟-胞内复合菌最多。
(三)皮肤软组织感染 海分支杆菌感染多见于游泳池或海水中游泳者的皮肤擦伤处，如手、足、膝、踝、指(趾)部皮肤，开始呈红褐色小丘疹、小结节或斑块，以后可以软化破溃成浅表性小溃疡，但不形成瘘管。偶尔皮损如同孢子丝菌病沿淋巴管呈向心性发展。病变一般呈自限性。偶发复合菌可经局部皮肤伤口入侵形成局限性脓肿。溃疡分支杆菌常引起小腿和前臂无痛性皮下结节，继而水疱形成、破溃，导致坏死性溃疡，表面覆盖黄色坏死物，其边缘具有潜行性，周围皮肤隆起，色素沉着。后期机化形成疤痕可造成畸形。瘰疬分支杆菌也可以引起皮肤肉芽肿性结节，破溃伴瘘管形成，同时伴随淋巴结肿大为其特点。
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(四)骨骼系统感染 滑膜、腱鞘和粘液囊侵犯较骨骼其它部位更常见，菌种以堪萨斯分支菌、鸟-胞内复合体等多见，但通常不致病的环境中菌株如戈登等偶尔亦可引起骨骼系统感染。常由伤口接触土壤和水而感染，最多见于手。在播散性病例可并发骨髓炎。
血源播散性NTM病 几乎均发生于严重的细胞免疫抑制者。80年代前仅少数病例报告，见于血液系统恶性肿瘤或同时接受激素治疗者。近年在AIDS尸解50%以上病例发现播散性鸟-胞内菌感染。诊断需要骨髓、肝脏、淋巴结或皮肤表层感染病灶的活检和培养及菌型鉴定。血培养亦常阳性。
【病理说明】
NTM病与结核病在病理上颇为相似。由于病原体毒力较低，其病变在程度上也相应较轻。可见类上皮细胞结节，很少干酪性肺炎、干涸性或纤维包裹性较大干酪灶。病变可以长期不变。NTM肺病空洞相当常见，常为多发性或多房性薄壁空洞。胸膜很少受累。病理改变有时缺乏特异性，仅见以组织细胞、中性粒细胞及嗜酸性细胞为主的炎症反应，但有大量抗酸杆菌存在。播散性NTM病可在多处骨骼见到抗酸杆菌和几乎全部由中性粒细胞形成的病变，骨骼外和其它脏器有少数抗酸菌和萎缩的特异性肉芽肿，偶尔骨髓中有大量细菌繁殖。
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【诊断说明】
临床可疑患者相关标本中反复分离到同一菌种非结核性分支杆菌，而无其它病原菌，即可诊断非结核性分支杆菌病。但痰中分离到非结核性分支杆菌，在非空洞性病例尚不能排除寄生可能。Ahn主张先应用支气管舒张剂和高渗盐水雾化吸入，如果6周后仍持续阳性才能确诊。目前世界上已制成19种非结核性分支菌素，可用于流行病学感染率调查，对临床诊断价值有限。为提高对非结核性分支菌病的认识和警惕，以及统一诊断标准，根据我国具体情况1987年全国非结核性分支杆菌病研讨会拟定了《非结核分支杆菌病诊断试行标准》如下。
具备下列条件之一，病人需要进行非结核性分支杆菌检查：
1.痰标本培养阳性，菌落状态及生长情况与人型结核菌不同者。
2.初治病人首次分离出分支杆菌而对一线及二线部分抗结核药物耐药者。
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3.已诊断为肺结核病人，应用各种抗结核药物治疗无进步，痰菌仍呈阳性者。
4.新发现的肺结核病人，具有新鲜空洞、病变广泛而症状轻微或正规化治疗3～6个月仍反复排菌者。无空洞的浸润病灶正规化疗6个月以上仍反复排菌者。
5.肺疾患者有免疫缺陷，例如矽肺、糖尿病、长期使用免疫抑制剂已除外结核病者。
6.痰中发现抗酸杆菌而临床症状表现与肺结核不相符者。
诊断标准：
1.胸片具有异常阴影，病情常与排菌有平行关系，且已除外结核菌感染者。
2.细菌检查
(1)新发现病例，1个月内3次痰培养中，两次有同一病原性抗酸杆菌。每月1次痰培养，两次以上有同一菌种的病原性抗酸杆菌。
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(2)慢性肺部病变患者，6个月内每月作一次痰培养，3次以上证明为同一种病原性分支杆菌者。
(3)在经无菌消毒的穿刺物、活检、手术标本、尸体、肺病灶中发现非结核性分支杆菌，而无其它致病菌者。
(注：诊断为胞内分支杆菌感染，痰培养菌落至少有一次在100个以上)
为提高诊断率，减少漏诊，应提倡在结核菌培养时常规进行NTM筛选。标本同时接种于罗氏培养基和0.5%对硝基苯甲酸(PNB)培养基或盐酸羟胺(HA)培养基。若仅有罗氏培养基生长，表明为人型结核杆菌；仅有PNB/HA培养基生长或罗氏培养基同时有生长，则提示NTM可能或合并结核感染，需要进一步鉴定。无条件可送有关研究中心进行鉴定。值得一提的是，在我国AIDS已是一个非常现实的挑战，应当警惕HIV/AIDS患者合并NTM感染的可能性，需要尽可能多途径采集标本，包括血液、骨髓、淋巴结、痰或支气管肺泡灌洗液、尿、粪、肝穿刺等，特别是血液和骨髓培养对鸟-胞内菌高度敏感和特异。Bactec460系统用于NTM的早期分离鉴定和诊断十分有用。
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【治疗说明】
(一)化疗 取决于正确的菌型鉴定，不同菌型其化疗选择不同。
1.堪萨斯分支杆菌 对主要抗结核药尚敏感。英国胸科学会主张RMP十EMB联合方案，疗程9个月足够。治疗期间痰菌阴转率100%，复发率4%。我国推荐按药敏高低顺序选择下列方案：①RMP+EMB+INH；②RMP+1321Th+EMB+INH；③INH+SM+EMB。疗程12个月。
2.鸟-胞内(-瘰疬)复合群 尚无公认的满意治疗药物和方案。虽然有人报告RMP十INH十EMB/SM疗程2年，成功率达84%，但完成疗程后1年内有13%复发。更多药物的联合治疗被采用，疗效亦不能肯定。在新药中螺哌啶利福霉素(氨丝霉素Anasamycin，代号LM427，现多称为利福布丁Rifabutin)对本菌有显著抑制作用，目前多被推荐。环戊哌利福霉素即利福喷丁(Rifapentin)在试管内对鸟-胞内复合菌的抑制作用超过RMP，有待临床进一步验证。氯苯吩嗪(Clofazime)联合其它抗分支杆菌药物亦具一定疗效。我国推荐的治疗方案是：①LM427(或INH)十SM(或KM)+EMB+1321Th；②RMP+KM(或SM)+EMB+1321Th。疗程18～24个月(最后6个月痰菌必须阴性)。国外在AIDS合并本病尤其是血源播散性NTM病患者倡用环丙沙星+阿米卡星+亚胺配能/西司他汀+利福喷丁的多药联合方案。
3.偶发分支杆菌 氧氟沙星、环丙沙星、红霉素特别是新一代大环内酯类药物都对本菌有抑杀作用。阿米卡星、1321Th和其它抗结核药如EMB、RMP都有一定疗效。
4.其它NTM：如龟、蟾、摩尔等类型的NTM偶尔也引起肺部病变，对常用抗结核药物大多敏感。
(二)外科治疗 与肺结核类似，凡化疗效果不佳、多量排菌持续1年以上、病变局限、心肺功能胜任手术者可以切除病灶。术后痰菌阴转率93～100%，但远期复发率6%至33%不等。有报告术后并发支气管胸膜瘘高达24%，手术后病死率7%。局限性肺外NTM病化疗不敏感或无效者亦当手术治疗。, 百拇医药
分支杆菌属中除结核和麻风分支杆菌外，尚有许多同具抗酸染色特性的菌群。自1885年最早分离出耻垢分支杆菌以来，迄今已发现近百种，1994年国际公认有56种。历来对此命名甚多，目前常用非结核性分支杆菌(Non tuberculosis Myeobactericum，NTM)一称。但也有人认为"结核"(tubercule)本指病理上感染组织出现的结节，结核和非结核分支杆菌均有此改变，不足以用作区别的标志，建议采用其它分支杆菌(mycobacteria other than M. tuberculosis，MOTT)的名称。
NTM广泛存在于自然界，在专性NTM发现前曾被视作腐物寄生菌。本世纪50年初发现其致病性。1959年Runyon根据产色、生长速度和细胞化学反应等主要特征将NTM分为4群。此后不少学者和国际学术组织对此进行补充和修订，特别是根据致病性细分，形成了为多数学者接受的分类系统(表11-41)，对人类有致病性的NTM仅10种。但是实践中发现这一分类存在一些缺点，如在比较系统学极其相近的鸟-胞内分支杆菌和瘰疬分支杆菌被划归不同菌群，而同一类型中的异质性也影响该系统鉴定的正确性。1982年Wayne根据对人和动物的致病性以及生物学特征的相似性提出了NMT复合菌群分类，包括：
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(1)鸟-胞内分支杆菌复合群(M.avium-M.intra-cellulare complex，MAIC或MAC) 有鸟分支杆菌、胞内分支杆菌、瘰疬分支杆菌和副结核分支杆菌等，为最常见的条件性致病菌。大多不产色，菌体形态多变，与毒力有关。人工培养可以向无毒力型变异。
(2)戈登分支杆菌复合群(M.gordonaeComplex) 有戈登分支杆菌、亚洲分支杆菌、苏尔加分支支杆菌，多属暗产色菌。
(3)堪萨斯分支杆菌复合群(M.kanasiiComplex) 目前有堪萨斯分支杆菌和胃分支杆菌。
(4)地分支杆菌复合群(M.terrae complex) 地分支杆菌、不产色分支支菌和次要分支杆菌属之。
(5)偶发分支杆菌复合群(M. fortuitumcomplex)。此分类系统能够比较准确区分NTM种以上单位(复合群)，简化了鉴定程序，缩短了鉴定时间，对临床诊断治疗甚为实用。
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与结核分支杆菌比较，NTM毒力和致病性均较低，通常属于机会性致病菌。引起人体疾病常为继发性的，患者大多有慢性基础疾病或免疫损害。NTM对现有抗结核药物大多耐药，易成为慢性排菌或难治性病例。
【流行特征】
(一)流行环节 致病性NTM广泛存在于土壤、尘土、海水、河水和污水中。NTM肺病的主要传播途径是经呼吸道吸入。沿海地区胞内分支杆菌感染率高，有人推测便是由于人们吸入风浪吹起含菌海水小水花的缘故。健康人呼吸道可以存在NTM寄殖，口腔和呼吸道卫生状况改善后便可消失，而呼吸道感染、局部和全身免疫防御机制遭到破坏时即可引起发病。皮肤软组织NTM病源于接触传染。捕鱼和养鱼人中海分支支杆菌感染便是病原体经皮肤破口入侵所致。有人报告家禽饲养业人群中鸟分支杆菌感染率高亦提示动物与人之间的传播。虽然堪萨斯和胞内分支杆菌病的密切接触者相应PPD皮肤反应阳性率较高，但迄今未能 确切证明人与人之间的传播。NTM的易感者主要是慢性呼吸道疾患(COPD、肺结核残余空洞、矽肺、支气管扩张症、肺囊性纤维化等)和免疫抑制特别是AIDS患者。
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表11-41 NTM的Runyon分类
类型
菌群
有临床意义
通常无临床意义
菌种名称
同义词
菌种名称
同义词
缓慢生长菌
RunyonI群光产色菌
堪萨斯分支杆菌 (M.kansassi)
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yellow bacillus
亚洲分支杆菌(M.asiaticum)
海鱼分支杆菌(M.marium)
M.banei
猿分支杆菌
(M.simiae)
M.babana
Runyon Ⅱ群暗产色 菌
瘰疬分支杆菌(M.scrofulaceum)
M.parffinicum
戈登分支杆菌(M.gordomae)
, 百拇医药
M.aquae,tapwater
苏尔加分杆菌(M.szulgai)
转黄分支杆菌(M.flavescens)
M.acapulcensis,scotochrome
Runyon Ⅲ群不产色菌
鸟分支杆菌 (M.avium)
M.t-gallinarum
胃分支杆菌(M.gastri)
胞内分支杆菌(M.xenopi)
Battey bacilus
, 百拇医药
地分支杆菌(M.terrae)
蟾分支杆菌(M.xenopi)
M.litterle
不产色分支杆菌(M.nonchromognicum)
M.novum
溃疡分支杆菌(M.ulcerans)
次要分支杆菌(M.shimoidi Tsukamura)
摩尔分支杆菌(M.malmoense)
M.baruli
舍本底分支杆菌(M.shimoidi Tsukamura)
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嗜血分支杆菌(M.haemophilum)
快速 生 长 菌
Runyon Ⅳ群快速生长菌
偶发分支杆菌 (M.fortuitum)
M.ranae:minetti
草分支杆菌(
M.phlei)
龟分支杆菌亚科(M.chelomei subsp.chelomei)
M.borstelense
耻垢分支杆菌(M.smegmatis)
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龟分支杆菌脓肿亚科(M.chelomei subsp.
M.abscessus;runyonli
其它(20余种)
(二)流行情况 世界上大多数国家、地区均有本病存在，种群分布显示明显地域差异。I群：以堪萨斯菌为多，主要见于北美、西北欧，在美国和英国各占NTM病的59.3%和88.2%。其它各地亦有散发病例。Ⅱ群：以瘰疬分支杆菌为代表，流行于澳大利亚、美国和欧洲的罗马尼亚，日本亦不少见。Ⅲ群：鸟-胞内菌多见于澳洲、日本、美国东南部、捷克和斯洛伐克等；溃疡分支杆菌主要分布于热带，尤以澳大利亚和非洲中部多见，日本亦以本群为主。Ⅳ群：世界各地均有分布，在我国本群占首位。根据痰分支杆菌培养阳性标本的进一步鉴定，各国报告NTM的分离率1%～10%不等，多数在5%上下。1982年我国收集8个省市2537份阳性标本，鉴定出NTM112株，占4.4%，其中致病性菌2.3%。1990年全国第三次结核病流行病学调查，NTM分离率4.9%。应用胞内分支杆菌素PPD-B皮试作感染率调查表明，南方高于北方，沿海高于内地，气候温和地区高于寒冷地区，农村高于城市，世界各地均呈现类似规律。我国浙江感染率为44.9%，西藏仅1.9%，相差23倍；而两地14岁以下儿童结核感染率分别为15.3%和13%，相差无几。说明NTM流行与地域有关，与结核感染主要与人群有关有着明显不同。从全球结核和NTM的流行情况来看，凡结核病患病率低的国家，NTM病就高；反之亦然。据报导，美国NTM病患病率为1.5～2.7/10万，荷兰0.5～2.3/10万，澳大利亚3.2～8.7/10万，日本1.5/10万。除澳大利亚外，其余各国大体相近。NTM病就其较低的患病率和相对稳定性而言，预计对人类的威胁不大可能达到结核病的程度。但它在自然界的广泛存在，对主要抗结核药物大多耐药，故其防治仍是一个有待深入研究的课题。而且由于免疫损害宿主增加，特别是AIDS的流行与蔓延，某些类型NTM如鸟-胞内菌会对其构成的严重威胁，值得重视。
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【临床表现】
NTM和结核菌一样，可侵犯全身许多脏器和组织，而以肺最常见。但不同菌种对不同器官的致病性不一致(表1142)。
表11-42 非结核分枝杆菌所致疾病
疾 病
常 见 菌 种
其 它 菌 种
慢性肺病(成人)
鸟-胞内复合菌、堪萨斯分支杆菌
蟾、苏尔加、猿、偶发分支杆菌
淋巴结炎(儿童)
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瘰疬分支杆菌、鸟-胞内复合菌
堪萨斯分支杆菌、偶发复合菌
皮肤和软组织
游泳池肉芽肿
海分支杆菌
类孢子丝菌病
海分支杆菌
局限性脓肿
偶发复合菌
布鲁利(Buruli)溃疡
溃疡分支杆菌
骨骼(骨、关节、肌腱)
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堪萨斯分支杆菌、鸟-胞内复合菌
偶发复合菌、海分支杆菌
播散性
鸟-胞内复合体、堪萨斯分支杆菌
偶发复合菌、瘰疬分支杆菌
(一)慢性肺病 NTM引起的肺部病变与肺结核十分相象，患者常有慢性阻塞性肺病或其它慢性肺部疾患，偶亦见于原来健康者。男性多于女性。症状大多较轻，有咳嗽、咯血、气急、低热和消瘦，缺少特征性。X线上病变最多见于上肺特别是右上肺，显示浸润、空洞、结节、纤维干酪和广泛纤维收缩等多种病变。空洞发生率甚高(80%)，或单发或多发。通常不累及肺门淋巴结和胸膜。肺通气功能损害较肺结核为多，与肺部病变范围不相平行，可能与慢性肺部基础疾病有关。堪萨斯分支杆菌肺病好发于青、中年，1/4患者无症状，仅于X线检查时发现。咯血或痰血为常见症状，少数患者急性起病，有明显感染中毒症状。X线上除肺部浸润性病变外，常见多发性薄壁空洞，位于气管前方或肺野内。肺内病变广泛者偶可累及邻近胸膜，但很少影响远处肋膈窦，亦少积液。鸟-胞内分支杆菌肺病多见于老年人，常有慢性肺或全身性基础疾患。近年来注意本型尤多见于中、青年AIDS患者，发热和痰血比较常见。80%患者出现空洞，多为1～2个，40%为胸膜下型，好发于肺尖部，呈椭圆形，长轴与胸膜平行。空洞壁薄，周围播散病灶少。非空洞型病例肺内则常表现为弥漫性播散性病灶，亦可见中叶或舌叶局限性病变、胸膜炎等。偶发分支杆菌肺病大多继发于患有慢性肺部疾病的老年患者，误吸可能是其发病诱因之一。症状大多与基础疾病有关，本身缺少特征性症状。原发性偶发分支杆菌肺病很少见，在X线上以浸润性病变为主，或伴新鲜、圆形薄壁空洞形成。继发性者多见有纤维性或纤维空洞性病变，可能主要代表了基础疾病的表现。瘰疬分支杆菌肺病多见于儿童，以淋巴结炎多见，有时也引起肺部病变，类似原发性肺结核；成人则多继发于尘肺或粉尘长期接触者，尤以电焊工为多。急性起病，但症状轻微。X线上显示薄壁空洞。
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(二)淋巴结炎 非结核性分支杆菌引起的淋巴结炎，几乎全见于学龄前儿童，10倍于结核性淋巴结炎。最常见于颈部，亦可发生于腹腔、腹股沟、肱骨内上踝和腋窝等。淋巴结肿大，局部无疼痛或触痛，亦无系统性症状。淋巴结破溃形成窦道后虽有反复恶化与好转相交替，但仍以纤维化和钙化告愈。此型病变过去报告以瘰疬分支杆菌最常见，但近年却发现以鸟-胞内复合菌最多。
(三)皮肤软组织感染 海分支杆菌感染多见于游泳池或海水中游泳者的皮肤擦伤处，如手、足、膝、踝、指(趾)部皮肤，开始呈红褐色小丘疹、小结节或斑块，以后可以软化破溃成浅表性小溃疡，但不形成瘘管。偶尔皮损如同孢子丝菌病沿淋巴管呈向心性发展。病变一般呈自限性。偶发复合菌可经局部皮肤伤口入侵形成局限性脓肿。溃疡分支杆菌常引起小腿和前臂无痛性皮下结节，继而水疱形成、破溃，导致坏死性溃疡，表面覆盖黄色坏死物，其边缘具有潜行性，周围皮肤隆起，色素沉着。后期机化形成疤痕可造成畸形。瘰疬分支杆菌也可以引起皮肤肉芽肿性结节，破溃伴瘘管形成，同时伴随淋巴结肿大为其特点。
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(四)骨骼系统感染 滑膜、腱鞘和粘液囊侵犯较骨骼其它部位更常见，菌种以堪萨斯分支菌、鸟-胞内复合体等多见，但通常不致病的环境中菌株如戈登等偶尔亦可引起骨骼系统感染。常由伤口接触土壤和水而感染，最多见于手。在播散性病例可并发骨髓炎。
血源播散性NTM病 几乎均发生于严重的细胞免疫抑制者。80年代前仅少数病例报告，见于血液系统恶性肿瘤或同时接受激素治疗者。近年在AIDS尸解50%以上病例发现播散性鸟-胞内菌感染。诊断需要骨髓、肝脏、淋巴结或皮肤表层感染病灶的活检和培养及菌型鉴定。血培养亦常阳性。
【病理说明】
NTM病与结核病在病理上颇为相似。由于病原体毒力较低，其病变在程度上也相应较轻。可见类上皮细胞结节，很少干酪性肺炎、干涸性或纤维包裹性较大干酪灶。病变可以长期不变。NTM肺病空洞相当常见，常为多发性或多房性薄壁空洞。胸膜很少受累。病理改变有时缺乏特异性，仅见以组织细胞、中性粒细胞及嗜酸性细胞为主的炎症反应，但有大量抗酸杆菌存在。播散性NTM病可在多处骨骼见到抗酸杆菌和几乎全部由中性粒细胞形成的病变，骨骼外和其它脏器有少数抗酸菌和萎缩的特异性肉芽肿，偶尔骨髓中有大量细菌繁殖。
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【诊断说明】
临床可疑患者相关标本中反复分离到同一菌种非结核性分支杆菌，而无其它病原菌，即可诊断非结核性分支杆菌病。但痰中分离到非结核性分支杆菌，在非空洞性病例尚不能排除寄生可能。Ahn主张先应用支气管舒张剂和高渗盐水雾化吸入，如果6周后仍持续阳性才能确诊。目前世界上已制成19种非结核性分支菌素，可用于流行病学感染率调查，对临床诊断价值有限。为提高对非结核性分支菌病的认识和警惕，以及统一诊断标准，根据我国具体情况1987年全国非结核性分支杆菌病研讨会拟定了《非结核分支杆菌病诊断试行标准》如下。
具备下列条件之一，病人需要进行非结核性分支杆菌检查：
1.痰标本培养阳性，菌落状态及生长情况与人型结核菌不同者。
2.初治病人首次分离出分支杆菌而对一线及二线部分抗结核药物耐药者。
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3.已诊断为肺结核病人，应用各种抗结核药物治疗无进步，痰菌仍呈阳性者。
4.新发现的肺结核病人，具有新鲜空洞、病变广泛而症状轻微或正规化治疗3～6个月仍反复排菌者。无空洞的浸润病灶正规化疗6个月以上仍反复排菌者。
5.肺疾患者有免疫缺陷，例如矽肺、糖尿病、长期使用免疫抑制剂已除外结核病者。
6.痰中发现抗酸杆菌而临床症状表现与肺结核不相符者。
诊断标准：
1.胸片具有异常阴影，病情常与排菌有平行关系，且已除外结核菌感染者。
2.细菌检查
(1)新发现病例，1个月内3次痰培养中，两次有同一病原性抗酸杆菌。每月1次痰培养，两次以上有同一菌种的病原性抗酸杆菌。
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(2)慢性肺部病变患者，6个月内每月作一次痰培养，3次以上证明为同一种病原性分支杆菌者。
(3)在经无菌消毒的穿刺物、活检、手术标本、尸体、肺病灶中发现非结核性分支杆菌，而无其它致病菌者。
(注：诊断为胞内分支杆菌感染，痰培养菌落至少有一次在100个以上)
为提高诊断率，减少漏诊，应提倡在结核菌培养时常规进行NTM筛选。标本同时接种于罗氏培养基和0.5%对硝基苯甲酸(PNB)培养基或盐酸羟胺(HA)培养基。若仅有罗氏培养基生长，表明为人型结核杆菌；仅有PNB/HA培养基生长或罗氏培养基同时有生长，则提示NTM可能或合并结核感染，需要进一步鉴定。无条件可送有关研究中心进行鉴定。值得一提的是，在我国AIDS已是一个非常现实的挑战，应当警惕HIV/AIDS患者合并NTM感染的可能性，需要尽可能多途径采集标本，包括血液、骨髓、淋巴结、痰或支气管肺泡灌洗液、尿、粪、肝穿刺等，特别是血液和骨髓培养对鸟-胞内菌高度敏感和特异。Bactec460系统用于NTM的早期分离鉴定和诊断十分有用。
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【治疗说明】
(一)化疗 取决于正确的菌型鉴定，不同菌型其化疗选择不同。
1.堪萨斯分支杆菌 对主要抗结核药尚敏感。英国胸科学会主张RMP十EMB联合方案，疗程9个月足够。治疗期间痰菌阴转率100%，复发率4%。我国推荐按药敏高低顺序选择下列方案：①RMP+EMB+INH；②RMP+1321Th+EMB+INH；③INH+SM+EMB。疗程12个月。
2.鸟-胞内(-瘰疬)复合群 尚无公认的满意治疗药物和方案。虽然有人报告RMP十INH十EMB/SM疗程2年，成功率达84%，但完成疗程后1年内有13%复发。更多药物的联合治疗被采用，疗效亦不能肯定。在新药中螺哌啶利福霉素(氨丝霉素Anasamycin，代号LM427，现多称为利福布丁Rifabutin)对本菌有显著抑制作用，目前多被推荐。环戊哌利福霉素即利福喷丁(Rifapentin)在试管内对鸟-胞内复合菌的抑制作用超过RMP，有待临床进一步验证。氯苯吩嗪(Clofazime)联合其它抗分支杆菌药物亦具一定疗效。我国推荐的治疗方案是：①LM427(或INH)十SM(或KM)+EMB+1321Th；②RMP+KM(或SM)+EMB+1321Th。疗程18～24个月(最后6个月痰菌必须阴性)。国外在AIDS合并本病尤其是血源播散性NTM病患者倡用环丙沙星+阿米卡星+亚胺配能/西司他汀+利福喷丁的多药联合方案。
3.偶发分支杆菌 氧氟沙星、环丙沙星、红霉素特别是新一代大环内酯类药物都对本菌有抑杀作用。阿米卡星、1321Th和其它抗结核药如EMB、RMP都有一定疗效。
4.其它NTM：如龟、蟾、摩尔等类型的NTM偶尔也引起肺部病变，对常用抗结核药物大多敏感。
(二)外科治疗 与肺结核类似，凡化疗效果不佳、多量排菌持续1年以上、病变局限、心肺功能胜任手术者可以切除病灶。术后痰菌阴转率93～100%，但远期复发率6%至33%不等。有报告术后并发支气管胸膜瘘高达24%，手术后病死率7%。局限性肺外NTM病化疗不敏感或无效者亦当手术治疗。, 百拇医药