本书纸版由浙江教育出版社于2018年7月出版

    作者授权湛庐文化(Cheers Publishing)作中国大陆(地区)电子版

    发行(限简体中文)

    版权所有·侵权必究

    书名：生命的法则

    著者：[美]肖恩·B·卡罗尔

    电子书定价：62.99元

    The Serengeti Rules by Sean B. Carroll

    Copyright ? 2016 by Sean B. Carroll赞誉

    如同凯文·凯利的《失控》可以译作《无为》(“无为而无不

    为”)，这本《生命的法则》可以译为《天算》(大自然的“算

    法”)。可以把这本书看作是一位杰出的科学家写就的现代版《道德

    经》。

    卡罗尔带着读者从分子生物学、遗传学和生态学的角度“一窥天

    机”，回答一个古老的“天问”：天地万物纷繁的表象背后，那个一以

    贯之的“大道”是什么？决定大肠杆菌和大象的生存和繁衍的“源代

    码”是什么？癌细胞和生态灾难是因为怎样的“逆天机制”而出现？为

    什么人算合于天算则昌，逆于天算则亡？

    这本论证严密的书读起来让人时不时有按捺不住的激动和兴奋。它

    始于严肃的科普，终于玄妙的哲学，而且总是通过鲜活可信的案例和事

    实来展现“极高明而道中庸”的哲学，让人在充实的信息和知识中一次

    次体验智慧的快感。

    吴伯凡

    著名学者，商业思想家

    这本书真是太棒了!能把生命的演化历程、生物学思想的前沿探

    索，讲述得如此清晰、流畅、透彻，卡罗尔的《生命的法则》堪称大师

    之作。

    段永朝

    苇草智酷创始合伙人，财讯传媒首席战略官我一直觉得，物理学是建立在一系列物理定律上的科学体系，而生

    物学，其实只不过是生物和生命活动依循于物理学定律的延伸而已，因

    此生物学必然也依赖于物理学定律而存在。那么，自然界的生命，从微

    观的分子生物学尺度到宏观的生态学尺度，从大肠杆菌到大象，是不是

    如同物理世界一样，也遵循着一套类似的规则？博物学家出身的查尔斯

    ·达尔文提出的进化论可能是最著名的一个例子。而免疫学博士出身的

    科学家肖恩·B·卡罗尔则从基因到细胞、从组织器官到个体、从群体

    到生态系统的各个层面进行了思考，提出了所谓的“塞伦盖蒂法则”。

    他认为从我们体内最小的分子，到非洲草原上的动植物数量，都受到同

    一个普遍规则的约束。这本书试图让我们用简单的逻辑去看周围纷繁复

    杂的自然界。

    谢灿

    北京大学生命科学学院教授

    动物磁感应受体基因和“生物指南针”发现者

    《生命的法则》以优美的文笔、生动的故事深入浅出地讲述万物兴

    衰的奥秘，让我们更深刻地认识自然、了解生命、共建美好家园!

    王传超

    厦门大学人类学与民族学系教授，博士生导师

    《生命的法则》是顶尖科学家卡罗尔的上乘之作!卡罗尔告诉我

    们：现代生物学不但对人类生命来说是至关重要的，对全球生态系统来

    说也具有十分重要的作用。

    爱德华·威尔逊

    “社会生物学之父”，两届普利策奖得主

    《生命的法则》是一部史诗性巨作!尼尔·舒宾

    美国国家科学院院士，全美畅销书《人鱼化身》(Your Inner Fish)

    作者

    卡罗尔的《生命的法则》让我们有机会一窥适用于地球上所有生命

    的生物学法则，是一部不可多得的原创性作品，处处可见不凡的写作功

    底，读起来真是妙趣横生!

    悉达多·穆克吉

    畅销书《基因传》《众病之王》作者谨以此书

    献给

    自然界中的动物，以及热爱着它们的人们。如果有一天，我们的生存和命运，需要一盘象棋来决定，我只是说

    如果，那么，这盘象棋中所有的棋子，以及它们移动的规则，是否应该

    作为我们首要的技能来学习呢？其实，这是一件再简单不过的事情。然

    而，确实存在一种游戏，它与我们每一个人的生存、命运和快乐密切相

    关。它的复杂与困难程度，都远远地超过了整个象棋游戏。千百万年

    来，这种游戏一直以一种不为人知的形式延续着……这种游戏就是我们

    所称的“自然的法则”。

    ——托马斯·亨利·赫胥黎中文版序

    大象和细菌受同一自然法则制约

    乍一看，塞伦盖蒂草原成群的斑马和我们人体内的细胞毫不相干。

    但是，世间所有的生物不论体形大小，其背后都有一条隐含的逻辑，有

    一套调节生物数量的普遍规律。

    这种让人耳目一新的理论是著名的生物学家肖恩·B·卡罗尔在他

    的新书《生命的法则》中提出的。美国知名科技博客Gizmodo最近就这

    一复杂理论约访了卡罗尔。

    Gizmodo：您怎么会想到写这样一本书？您本来是和家人去坦桑

    尼亚的塞伦盖蒂草原旅游的。

    卡罗尔：是的。那时就是否应该修一条贯穿塞伦盖蒂草原的柏油马

    路来发展坦桑尼亚西部旅游业的话题产生了激烈的争论。这里是世界自

    然遗产，是地球上迁徙动物群体最后的活动区之一，修公路会对此造成

    破坏。我想，我至少应该去看看，就带上家人一起去了。尽管之前我也

    看过介绍这个地方的文章，看过电视和电影里的画面，但当我到了那里

    时，仍然感到震惊。成群的动物在草原上漫步，其壮观的景象超出我的

    想象，那数量真是惊人。

    眼前的景象让我陷入思考。我是在实验室里工作的，负责分析基因

    和研究动物胚胎的形成机制。望着塞伦盖蒂草原，我意识到自己根本不

    知道这一切是怎么形成的。很幸运，我找到了托尼·辛克莱写的一本

    书。他用了50年的时间研究塞伦盖蒂草原。他的书引导我了解了这个领

    域其他前沿研究者的理论，动物群体规模为什么会大小不一？这背后有

    什么机制？对我们的未来又意味着什么？Gizmodo：那么，究竟什么是“塞伦盖蒂法则”呢？

    卡罗尔：这是可以解释任何一个特定区域生物数量的普遍法则，它

    研究生物之间的相互作用，即食肉动物、食草动物、植物之间的相互作

    用。“塞伦盖蒂法则”可以解释“数量金字塔”：为什么一个地方只有

    1只老虎、50只鹿，却有1万只老鼠和4万棵树？从植物到以植物为食的

    动物，再到以这些动物为食的其他动物，数量总是不断减少。我把它称

    为“塞伦盖蒂法则”。但这只是随便起的名字，因为这也可以被称

    为“艾伦湖法则”或“蒙特雷湾法则”。

    Gizmodo：您书中有句话让我颇有感触，“影响大肠杆菌的规则

    同样影响着大象”。这些规则适用于不同大小的生物，真是奇妙。

    卡罗尔：虽然作用机制不同，但道理是一样的。这是对两个极端的

    缓冲：不要太多，也不要太少。在细胞内部，这种机制如同温度调节

    器。当一种酶开始起作用，制造出产物时，这种产物就会反作用于酶，使其停止作用。但这样一来，产物浓度就会降低，因为酶停止了工作。

    产物浓度降低会刺激酶重新开始工作。

    在塞伦盖蒂草原上不起眼的小池塘或季节性的水洼里，同样的事情

    也在上演：当某些物种数量增多时，单个生物体占有的资源就会减少，数量增加的速度就会减缓。随着数量增加的减缓，单个生物体占有的资

    源又会增加，数量又会增多。我在实验室的细胞实验中见过无数次这

    种“繁荣—衰退—繁荣”的循环模式。现在，当我看到成群的角马、水

    牛或大象时，我觉得自己早就见过这种模式。这就是反作用。

    Gizmodo：有没有同行对你提出的这种生命的普遍规律发起反

    击？

    卡罗尔：欢迎质疑!我本以为生态学家会反驳我的理论，认为我将

    生态学过度简单化了。但是他们出人意料地支持了这种观点。一本书不

    可能涵盖所有的观点，我们一直尽最大能力描写自然，但是大家都知道，自然不是那么容易掌控的。我们要从纷繁复杂的表象和体系中提炼

    普遍法则。但是“塞伦盖蒂法则”是生命遵循的真理，任何生命物质的

    数量都是受到制约的：无论是人体血液中的胆固醇分子，还是稀树草原

    上成群的角马。

    很长一段时间以来，科学家认为生物的规模控制是自下而上的：植

    物为初级动物提供了食物，初级动物又为高一级动物提供食物。但我们

    在20世纪六七十年代发现，是食肉动物自上而下地控制着生物部落的结

    构。食肉动物的行为影响着植物的生长。

    所有生物都遵循“塞伦盖蒂法则”。这些法则能帮助我们明白蜘

    蛛、狼、鲨鱼和狮子都扮演着相同的角色，让我们开始了解生物系统中

    的基本逻辑。

    Gizmodo：那么蚊子传播可怕的寨卡病毒也是大自然有意为之？

    卡罗尔：对蚊子传播疾病的解释是，我们进入了它们的食物链。人

    类数量激增，已经超过了74亿，对以吸血为生的昆虫来说，没有比人类

    这种直立行走的动物更好的攻击目标了。现在野生动物数量骤减，但是

    人类无处不在，因此成为蚊子的最佳选择。蚊子已经适应了在靠近我们

    的水库繁衍，以吸食人血为生。我们处于很多食物链的顶端，但因为人

    类数量众多，也进入了蚊子的食物链，这就是报应。

    Gizmodo：您在书中提出这样一个更深远的观点——要注意我们

    对生态体系的干预，否则我们最终会毁灭我们的食物来源。

    卡罗尔：在书中，我举的一个例子就是一种在稻田里常见的小飞

    虫，叫稻飞虱。水稻是世界上很多地区的主要粮食作物，如果遭受虫

    害，我们首先就会使用杀虫剂，但这是不对的。这样就会造成稻飞虱实

    际数量的增加。为什么？因为它们逐渐对杀虫剂产生了耐药性，而我们

    做的仅仅是杀死了它们的天敌，比如蜘蛛。我们应该利用天敌来控制稻

    飞虱的数量。另一个很好的例子是海洋。海洋是一个鱼吃鱼的世界，而人类喜欢

    食用海洋食物链顶端的鱼类，如金枪鱼、鳕鱼等。数十年来，我们一直

    过度捕捞这些鱼类，以至于现在只能捕到大量的小鱼。大约23的大型

    鱼类已经从海洋中消失，但是体型较小鱼类的数量增长了1倍。

    所以，“塞伦盖蒂法则”不仅仅可用于确保黄石公园或塞伦盖蒂草

    原不会消失。我们要遵循这一法则，来保护我们赖以生存的食物链。只

    有熟知游戏规则的游戏者，才能知道何时进行干预。这是为了保护我们

    的自身利益，与意识形态无关。如果人类无底线地掠夺这些资源，结果

    就只能是两败俱伤。人类的自身利益要求我们按规矩出牌。我们是受自

    然规律控制的，同时也要控制好自身数量，因为自然界没有天敌来控制

    我们的数量。

    Gizmodo：直到外星人入侵？

    卡罗尔：是的，完全正确。

    Gizmodo：虽然我们已经造成了自然生态系统的严重破坏，但是

    书的结尾出人意料地乐观。为什么您这么确信人类并不是注定要灭亡

    的？

    卡罗尔：这是因为我对大自然的自我修复能力感到惊讶。当我们减

    轻对自然的压力，比如减少狩猎、捕捞和过度收获时，物种就会以惊人

    的速度恢复原状，甚至一些处于灭绝边缘的物种，比如数量仅存几百只

    的秃鹫、灰熊、海獭和海牛等都会“卷土重来”。佛罗里达州的鳄鱼在

    20世纪60年代末被列为濒危物种，但是现在它们遍布全州，有几百万

    只。

    当生物学家在20世纪50年代末来到塞伦盖蒂草原时，他们曾怀疑能

    否有足够的资源来养活这么多动物。其实塞伦盖蒂草原在这之前刚刚遭

    受了致命病毒的侵袭，正处于复苏阶段。那时他们看到的40万只动物，在之后的15年里增至150万只。同样的事情正在莫桑比克的戈龙戈萨重现：10年前，因战乱和偷猎，这里一片荒凉，而如今大型动物的数量已

    经从1 000只增长到7.1万只。这就是自然的自我修复能力，如果我们能

    给予自然这个机会的话。

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    案②参考文献及注释③延伸阅读、相关视频等，记得“扫一扫”领

    取。目 录 赞誉

    中文版序 大象和细菌受同一自然法则制约

    引言 正在到来的生物学第二次革命

    哪里有生命，哪里就有法则

    塞伦盖蒂法则

    大自然的美好未来

    第一部分 万物有法

    01 身体的智慧

    猫的恐惧

    紧张的胃

    战场上的科学家

    身体的智慧

    02 生态学

    北极之旅

    食物链

    为什么“旅鼠年”的北极狐特别多

    民以食为天

    第二部分 生命的逻辑

    03 调节的普适法则

    一段插曲

    细菌都爱吃什么

    酶的调节法则

    阻遏物的发现

    发现双重负向调节逻辑

    反馈调节

    生命第二法则

    适用于大肠杆菌的理论也一定适用于大象04 胆固醇的故事

    反馈调节过程

    胆固醇的“青霉素”是什么

    美伐他汀：控制胆固醇的良药

    05 癌症是什么

    染色体易位与癌症

    原癌基因

    打破调节的法则

    抑癌基因

    有逻辑的疗法和合理性制药

    找到敌人，干掉他

    第三部分 塞伦盖蒂法则

    06 有些动物比其他动物更平等

    世界为什么是绿色的

    生态系统的“移除观察法”

    食物链中的级联效应及双重负向逻辑

    塞伦盖蒂法则1：关键物种法则

    塞伦盖蒂法则2：影响力法则

    07 塞伦盖蒂的逻辑

    为什么水牛越来越多

    塞伦盖蒂法则3：竞争法则

    塞伦盖蒂法则4：体量法则

    塞伦盖蒂法则5：密度法则

    塞伦盖蒂法则6：迁徙法则

    道法自然，殊途同归

    08 动物世界的“癌症”

    害虫为什么越灭越多

    偷吃庄稼的狒狒

    贝类怎么不见了

    缺失的链条

    “太过分”导致的太多或太少09 门多塔湖的玻璃梭鲈和黄石公园的灰狼

    营养层级实验

    6 000万尾鱼苗与清澈的湖水

    狼群与柳树

    必要条件与充分条件

    10 戈龙戈萨的复活

    失落的天堂

    卡尔的善心

    自下而上

    应有尽有的山谷

    好消息：71 086!

    结语 遵从生命的法则，共建美好家园

    如何完成“不可能完成的任务”

    八条宝贵经验

    应对挑战的三大原则我们行驶在一条布满了碎石与砂砾的颠簸道路上，它的官方称谓是

    坦桑尼亚B144号公路。然而，这条令人骨头散架、牙齿打颤、膀胱失控

    的糟糕道路，却连接了非洲大陆上两个最具有奇幻色彩的地方。

    B144号公路的东部终点，是植被丰富、郁郁葱葱的恩戈罗恩戈罗自

    然保护区。它的原身是一个巨大的，直径超过16千米长的火山口。这座

    火山已经沉寂了不知多少岁月，是东非大裂谷中众多死火山中的一座，同时它也是超过2.5万头大型哺乳动物的家园。至于西部终点，则是广

    袤的塞伦盖蒂草原，也是我们在这样一个万里无云、风和日丽的好天气

    里的最终目的地(如图0-1所示)。

    图0-1 塞伦盖蒂国家公园，纳比入口。

    Photo courtesy of Patrick Carroll.

    与水草丰盛的恩戈罗恩戈罗高地形成鲜明对比的是其中的连接地

    带。这里没有可见水源。途中遇到一些身着传统红披风的马赛族牧人与

    小孩，他们的牧区特别荒凉，牲口只能在枯竭的草梗上反复地啃咬着。

    这种死气沉沉的景象一直延续到我们进入塞伦盖蒂国家公园，才突然变

    了。马赛人那贫瘠的土地消失了，取而代之的是生机盎然的绿色草地。

    这里没有饥饿的牲畜，只有膘肥体壮、身背黑纹的汤氏瞪羚惊讶地抬起

    头来，想看看是什么侵入了它们的领地，打搅了它们本该平静的早餐。

    顿时，车里的气氛热烈了起来。既然瞪羚已经出现，说不定还有其

    他生物隐藏在高高的草丛里。我们迫不及待地打开了天窗，把脑袋伸了

    出去，伴着脑海里已经响起的保罗·西蒙(Paul Simon)创作的《恩赐

    之地》(Graceland)的旋律，我的眼睛已经开始全方位360度无死角的

    扫描。这是我平生第一次造访塞伦盖蒂，在马赛族的语言里，它意味

    着“无尽之地”。带着我对这片号称野生动物天堂的土地的向往，我和

    家人一起踏上了这次朝圣之旅，正如歌词里描述的那样：“(穷小子)

    朝圣者和他的家人们来到恩赐之地……”

    起初，我还带有一丝疑虑。动物们都去哪儿了？没错，现在是旱

    季，但是这也平静得太离谱了。塞伦盖蒂是否空负盛名呢？

    绵延不绝的草原只是偶尔被遍布砾石的小丘打断，为动物或者游客

    提供了视野开阔的天然观察据点。还有一些白蚁军团刨出的巨大土堆，甚至高过了草顶好几尺，我们的视线都不自觉地被这些土堆的形状吸

    引。

    “那是什么？”车里突然传出声音。

    众人迅速把视线投向几百米开外一个孤零零的土堆。

    “狮子!”

    一头金色的母狮威风凛凛地站在那里，炯炯有神地凝视着周围的草

    地。

    “太好了，终于出现了。”我用自己才能听见的声音嘀咕着。“难

    道这就是闻名于世的塞伦盖蒂草原？”

    想要在高高的草丛中寻找目标不是一件容易的事情。我是这群人里唯一的生物学家，相信其他人并不想把时间浪费在这里。

    车子继续行驶着，在一片片绿色的草地上，那些有着标志性平顶的

    金合欢树开始星星点点地出现了。一条水量充沛的小溪蜿蜒其中。我们

    先是翻过一个小小的山丘，然后又转了一个弯，突然一个急刹车停了下

    来，眼前充斥着斑马和角马，我们前进的道路已经被结结实实地堵死

    了。

    这是一片条纹的海洋。大约有2 000多只动物挤在一个大水坑里喧

    闹嬉戏。斑马的叫声介于某种吠叫与笑声之间，它们发出“夸哈，夸

    哈”的声音；角马就比较沉闷，似乎只会低低地发出“哈”的声音。这

    些动物属于这个星球上最大规模的动物迁徙的一小部分“流亡者”，整

    个参与迁徙的兽群包括100万头角马、20万头斑马，以及成千上万的其

    他动物。它们逐水草而居，跟着雨带不断迁徙至食物丰沛的区域。

    这时，从我们左边那个突起的小山后又出现了一群动物闯入水坑。

    它们是有“黎明巡逻队”之称的象群，其中还有数只小象忙不迭地追赶

    着大部队的脚步。斑马和角马纷纷躲避，给象群让出一条道路来。

    此时的塞伦盖蒂展现了一幅延绵不断的画卷，点缀着不同外形和颜

    色的动物：有尾巴竖直好似天线的灰色的疣猪，有至少9种羚羊，如身

    型迷你的犬羚、体型魁梧的巨羚、黑斑羚、转角牛羚、水羚、狷羚、汤

    氏和葛氏瞪羚，以及无处不在的角马等。除此之外，还有黑背豺、像塔

    一样高的马赛长颈鹿，以及大型猫科动物——是的，第一天我们就看到

    了三种，包括几头狮子，一头在树上假寐的花豹，和一头匍匐在距公路

    仅有一两米地方的猎豹。

    尽管我看过许许多多相关的图片与电影，然而当我第一次亲眼见到

    这一切时，我的兴奋度丝毫未减。

    我静静地注视着这片广袤的绿色山谷，心中涌起一阵奇异而愉悦的

    情感，眼前有庞大的动物生命群落，金合欢树竭尽全力地伸展着树冠，远处的太阳开始缓缓落下，勾勒出它前方高山的轮廓。这是我第一次来

    到坦桑尼亚，我却生出了回家的感觉。

    没错，这里是众生的家园。东非大裂谷的谷底埋葬着你我祖先的骨

    骸。奥杜威峡谷位于恩戈罗恩戈罗与塞伦盖蒂之间，这是一条50千米

    长、地况复杂、沟壑纵横的荒地。在峡谷被风化的一面山坡上，即距离

    B144号公路仅有5千米的地方，历经几十年的探索，玛丽·利基(Mary

    Leakey)、路易斯·利基(Louis Leakey)夫妇以及他们的儿子发现了

    三种原始人类的遗迹，他们生活在距今150万～180万年前的东非。再向

    南50千米至拉多里，玛丽和她的团队发现了360万年前的人类足迹。他

    们的脑容量比现代人小，但是已经能够直立行走。他们就是著名的“阿

    法南方古猿”。

    这些难得的远古人类遗骨是从一堆堆其他动物化石当中发现的。这

    个事实告诉我们，尽管一些特定的演员的角色发生了变化，但是几百万

    年前的舞台上的演出与今天仍有许多相似之处，食草动物努力躲避狡猾

    的捕食者，以免被当作下酒菜。几百万年过去了，这部戏仍旧在上演。

    在奥杜威峡谷发现的大量石器工具，以及在动物骸骨上留下的相吻合的

    印记表明，我们的祖先在这场表演中并不仅仅是旁观者，他们早早就加

    入了捕食者的队伍。

    弹指一挥间，沧海变桑田。人类生活已经发生了巨大的变化，然而

    过去的百年是变化最为剧烈的时期。自打人类种群出现后，两百万年以

    来，人类一直处于被控制的状态。我们采集水果、坚果以及植物种子，我们靠山吃山、靠水吃水，与角马或斑马类似，一旦食物来源减少，我

    们就迁徙去新的地方。就算是在农业文明和城市文明发展之后，我们面

    对自然灾害、饥荒以及瘟疫依然常常是束手无策。

    一切变化都发生在刚刚过去的100年间。在这期间，情势发生了反

    转，人类开始取得控制权。天花，一种曾在20世纪上半叶夺去了3亿人

    生命的病毒，这一数字远远超过了有史以来所有战争死亡人数的总和，已经被彻底地从这个星球上消除了。肺结核，一种由细菌传染导致的疾

    病，它横行于19世纪，曾感染了70%～90%的城市人口，并在美洲大陆上

    实现了“七步留一人”，即17的致死率。而今，结核杆菌也在发达国

    家几近消失。如今，对20余种曾经大规模爆发、曾大面积致畸致残，或

    曾带走千万人生命的疾病，如脊髓灰质炎、麻疹以及百日咳等，人们都

    发明了其对应的疫苗。一些在19世纪还未出现的致死疾病，如艾滋病，也已经得到了特殊药物的抑制。

    与医药产业类似，食物的生产加工也从根本上被颠覆了。一个古罗

    马时代的农民或许还能在19世纪的美国农场里找到他熟悉的犁、锄头和

    耙子等工具，但对接下来发生的技术革命，他就完全摸不着头脑了。短

    短100年间，玉米的亩产量增加了3倍还多，从134千克增加到606千克。

    同样的情形也在小麦、大米、花生、土豆和其他作物上发生着。随着生

    命科学的发展，人们开始种植新作物、饲养新家禽，再加上杀虫剂、除

    草剂、抗生素、激素、人工化肥的使用以及农业工具的现代化，同样面

    积的土地现在可以养活的人口是一个世纪前的4倍，而劳作在农田上的

    人口仅占全美人口总数的2%，这与100年前的40%多形成了鲜明对比。

    过去一个世纪里，医药与农业领域的进步对人类在生态系统中的角

    色变化产生了重大影响：首先人口数量呈现爆发式增长，由不足20亿增

    加到了今天的70多亿。而在1804年以前，人类用了20万年的时间才使人

    口总数突破10亿，现在我们还保持着每12～14年增加10亿人口的速度。

    20世纪初，在美国出生的男性和女性的预期寿命分别为46岁和48岁；到

    了21世纪，这两个数据已经分别增长至74岁和80岁。与自然界发生变化

    的速率相比，在如此短的时间内将人口寿命增加50%是件非常了不起的

    成就。

    正如保罗·西蒙曾经富有激情地描述：“那是一个奇迹不断的时

    代。”哪里有生命，哪里就有法则

    我们对于动植物与人体自身的控制能力，来源于还在不断增加的在

    分子水平上对生命的理解。而在分子水平上，人类对于生命最深刻的理

    解，恰恰就是“一切像设计好了一样，都处于被调控的状态下”。这句

    略显宽泛的陈词可以进一步被阐释为：

    ◎ 生命体内的每一种分子——从酶与荷尔蒙到脂类、盐以及其他

    化学物质，都被稳定地维持在某个范围内。举一个极端的例

    子，血液中某些分子的丰度是其他物质的100亿倍。

    ◎ 生命体内的每一种细胞——红细胞、白细胞、皮肤细胞、肠壁

    细胞以及种类超过200的其他细胞，其数量都是维持在一个特

    定的值附近的。

    ◎ 生命体内的每一种生命过程——从细胞增殖到糖代谢、排卵，甚至睡眠，都是被某种或某类物质控制的。

    人们逐渐发现，疾病的发生通常就是这些严密的调节机制发生了异

    常，使某些物质处于过量或是不足的状态导致的。例如，胰腺产生的胰

    岛素不足会导致糖尿病，血管里的“坏”胆固醇含量太高会引发动脉粥

    样硬化和冠心病。而如果细胞摆脱了对它们数目与增殖行为的限制，癌

    症就会发生。

    要想干预疾病的发生发展过程，我们必须了解一切与调节有关

    的“法则”。对分子生物学家(特指在分子水平上研究生命现象的生物

    学家)而言，借用一些体育术语来说，他们的任务就是辨认比赛的参与

    者与比赛规则。在过去的50年间，我们了解了很多人体内各种指标得以

    维持的原理，包括荷尔蒙、血糖、胆固醇、神经递质、胃酸、组胺、血

    压、病原免疫过程以及各类型细胞的增殖过程，等等。许多在这些过程中起作用的因素以及发生机理的发现者都荣获了诺贝尔生理学或医学

    奖。

    在当下，这些辉煌的理论大部分都得到了实现，衍生出可以预防和

    治疗疾病的各类药物。基于对调节机制分子水平上的了解，越来越多的

    以恢复关键分子或细胞类型至正常水平为目标的药物出现在市场上。在

    世界上50种销量最大的药物中，大多数药物的出现都得归功于分子生物

    学领域的革命。它们的销售总额在2013年达到了1 870亿美元。

    我作为一个分子生物学家，对我的同仁在改进人类生活品质方面所

    做出的贡献，由衷地感到骄傲。与此同时，人类基因组破译得到的海量

    信息正在引领新一波药物开发的潮流。人们对于自身探索的脚步没有停

    止，生物学领域中的革命仍在进行。本书的目的之一，就是讲述这些分

    子生物学领域的“陈年旧事”，为大家陈述这些技术和理念革新的发生

    过程，以及今后的发展方向。

    然而，在生命科学的分支中，分子生物学并不是唯一充满了“逻辑

    法则”的领域，也不是在过去半个世纪中唯一发生了质的变化的分支。

    生命科学的诉求是试图在每个量级上了解生命调节的法则。在与分子生

    物学平行的另外一个分支当中，另外一群生物学家也在投身一场也许看

    来并没有那么耀眼的革命。然而，他们的工作更宏观地阐释了在自然界

    这个量级上的生命调节法则。而比起分子生物学的进展在现阶段所带来

    的医药领域的发展，自然界生命法则的发现兴许会为全人类带来更大的

    福利，我们称之为生物学第二次革命。

    塞伦盖蒂法则

    生物学第二次革命的发生，缘起于一些生物学家的一些简单的、看

    上去有点幼稚的问题：“地球为什么是绿色的？为什么动物没有消耗光

    所有的食物？如果一些物种消失了会如何？”对于这些问题的探索，让人们明白，正如人体内的分子法则让每种分子和细胞的种类都稳定地维

    持在一定水平一样，自然界也存在可以调节动物种类和数量的生态法

    则。

    我将这些法则统称为“塞伦盖蒂法则”，是因为生态学家们曾勇敢

    地在这里进行了长期的实验而总结出了这些法则，同时也是由于这个生

    态系统里的动物数量是真正受到这些法则调节的，众所周知的例子如生

    活在非洲热带稀树草原的大象或狮子的数量。根据这些法则，我们也能

    预测到，如果狮子从这个生态系统中消失了，接下来将会发生哪些变

    化。

    这些法则不仅适用于塞伦盖蒂，它们也适用于世界上很多区域，从

    海洋、湖泊到陆地。这些法则既出人意料又意义深远：出人意料在于它

    们能够解释看起来无关的物种之间的具体联系；意义深远在于它们决定

    了大自然生产动物、植物、空气及水资源的能力，而这些都是人类赖以

    生存的自然资源。

    为了把抽象的人体内分子调节机理转化为实实在在的攻克疾病的武

    器，我们投入了大量的人力、物力和财力。令人遗憾的是，并没有人认

    真考虑过要把塞伦盖蒂法则真正用于处理人类现阶段所面临的问题。任

    何新药在问世之前，都需要经过一系列严谨复杂的临床试验，以确定其

    有效性与安全性。临床试验确有其必要性，除了需要考察药物是否对症

    外，还必须对该种药物是否能够与机体内的其他物质相互影响并产生副

    作用做出精准的评价。通常情况下，新药面世的门槛都非常高，能够淘

    汰约85%的候选药物。如此高的失败比例，也部分地反映了无论是医

    生、患者、公司还是监管机构，对药物副作用的容忍度都非常低。

    然而，几乎整个20世纪里，在世界上绝大部分地区，人类为了满足

    自己的私欲，毫无节制地狩猎、捕鱼、耕种，甚至破坏，却从未试图理

    解或是考虑过改变其他物种的生存环境或是打乱它们的生存方式，会给

    整个地球生态系统带来怎样的副作用。人类的数量已经暴增至70亿，我们为之付出的代价是要面对越来越多令人头疼的问题。

    世界范围内的狮子数量已经从50年前的45万头骤降至今天的3万头

    左右。曾经漫游所有非洲和印度大陆的兽王，已经从26个国家消失了。

    今天，坦桑尼亚境内集中了非洲大陆上狮子总数的40%，它们中最大的

    一个群落就生活在塞伦盖蒂。

    相似的故事也发生在海洋当中。鲨鱼是海洋生物中生存了4亿年的

    古老物种，然而就在过去短短的50年间，世界范围内很多鲨鱼物种的数

    量减少了90%甚至99%。今天，有26%的鲨鱼，包括双髻鲨与鲸鲨，都面

    临灭种的危险。

    有些人也许会说：“那又怎么样呢？物竞天择，胜者为王，这就是

    自然法则。”事实并非如此。正如人体内重要的分子如果不能维持其正

    常水平就会影响健康，导致疾病发生一样，如果有重要作用的物种数量

    水平无法维持的话，生态系统也会“生病”。这就是塞伦盖蒂法则传递

    的信息。

    越来越多的证据表明，全球生态系统已经处于亚健康状态，或者至

    少也进入了疲劳期。生态学家们统计过给全球生态带来变化的人类活

    动，从种植农作物与经济作物、饲养家禽、砍伐树木、捕鱼，到修建居

    所与提供能源的基础设施、燃料消耗，等等。之后再拿这些的总量与地

    球的生产总量进行比较，所得到的结果图，是这些年我在所有的科学文

    献当中见过的最简单也最具有震撼力的一幅(如图0-2所示)。图0-2 人类生态需求总量相对于地球生产总量的逐年变化曲线。我们现在的消耗能力已经超过

    了地球生产能力50%。

    Figure from Wackernagel, M., N. B. Schulz, D. Deumling, A. C. Linares et al. (2002)

    “Tracking the Ecological Overshoot of the Human Economy.” Proceedings of the

    National Academy of Sciences USA 99: 9266–9271. ? 2002 National Academy of

    Sciences.

    50年前，地球上的人口总量为30亿，人类活动每年消耗地球年生产

    总量的70%。这个数字到1980年达到100%，现在已经上升到150%，也就

    是说，人类需要1.5个地球才能维持现有的一切。很遗憾，地球只有一

    个。

    我们已经控制了万物——除了我们自己之外的万物。

    大自然的美好未来

    曾经有生物学家非常偏激地断言，过去一个世纪当中生物学的影响

    表明，在自然科学领域，生物科学是与人类生活最为息息相关的。的确，在我们面对的很多挑战面前，包括为一个日益庞大的群体提供食

    物、药品、水、能源、居所以及谋生技能等，在可预见的将来，生物科

    学必将发挥核心作用。

    我所认识的所有生态学领域的泰斗，他们对于地球生态系统的亚健

    康状态及人类的可持续发展能力都表现出深深的担忧，更不用说我们的

    地球还需要继续养育那么多种类的其他生物了。一方面，人类在微观分

    子领域力克万难、成绩斐然，解决了一个又一个难题。另一方面，人类

    仍然对我们共同的家园抱有一种盲目的乐观，完全无视在宏观世界里由

    粗放的行为模式所引起的更大的人类危机。这难道不是很讽刺的一幕

    吗？就像泰坦尼克号上的大多数乘客只关心晚饭的菜单，而航速与纬度

    等问题显然不在他们的考虑范围之内。

    因此，就算是为了我们自己，人类也需要跳出自身的条条框框，全

    面了解更为广阔天地中的宏观法则。只有在更广义的层面上理解与运用

    生态学的法则，我们才能有一丝希望扭转目前的被动局面。

    诚然，我写这本书的目的不仅仅是介绍几条法则那么简单，尽管它

    们同时具备实用性与迫切性。这些法则是人们为了了解生命存在的方

    式，在长期的仍在进行的追问中得到的宝贵财富。在这里，我除了要把

    发现这些伟大法则过程的激动人心的一面与你们分享以外，也要把最艰

    苦困难地追求答案的过程讲述给你们听。我向你们保证，当我们聆听着

    这些故事，跟随着科学家们的脚步，或是走遍天下，或是扎根实验室，分享他们的痛苦与惊喜时，你会发现，科学本身是令人非常愉悦的，是

    易于理解的，也是让人印象深刻的。本书中的所有故事都围绕那些揭开

    了重大谜题或是做出了卓越贡献的科学家们展开。

    他们的伟大发现远不只是丰富了人体或生态系统操作手册。许多人

    都认为，要理解生命就必须掌握无数的生物学细节知识，这无疑是生物

    学家和生物课考试的错。一位生物学家曾说，生命仿佛是“近乎无限多

    特例的集合，必须就事论事单个分析”。本书的另一个目的是要展示事实绝非如此。

    每当试图比较人类机体内部的工作方式与在塞伦盖蒂草原的亲眼所

    见时，我常常就被细节所淹没。需要比较的部分太多，而它们的交集也

    太复杂。然而，我将要叙述的这几条生态学普适法则，却有一种神奇的

    魔力、能化繁为简，揭示生命的真谛。这些逻辑包括，我们的身体如何

    做出判断是增加还是减少某种物质的产量，而类似的原理也能够解释热

    带稀树草原上的象群数量增加或是减少的原因。因此，尽管微观的生物

    分子与宏观的生态系统是如此不同，其内在工作逻辑却惊人地相似。理

    解这些精妙的逻辑原理，可以使我们从各个层面上，从分子到整体，从

    单独个体到生态系统，去更加深刻地理解生命的逻辑。

    我希望读者能从此书中获取新颖的洞悉能力与独特的灵感：洞悉生

    命在不同层面上带给我们的疑惑，并从那些杰出的、具有前瞻性的，甚

    至已经为实现更美好的明天做出贡献的人类身上获得解决难题的灵感。

    5天的塞伦盖蒂之行，我们看到了形形色色的大型哺乳动物，只有

    一种例外。在返回的路上，当我们又一次经过那片美丽多彩的草原时，就像事先约好了一样，一个从未见过的身影出现在了地平线上，它那特

    有的角明确地告诉我们，这是一头黑犀牛。整个塞伦盖蒂现有黑犀牛31

    头，在得知这个数据之后，眼前的景象带给我们的震撼的确是巨大的。

    然而，曾经超过1 000头的数据如此酸涩地提醒着我们：前路艰辛。事

    实是，尽管人们早已明确了人类勃起的分子基础，而且至少有5种非常

    便宜的药物早已针对这个问题问世，但是在今天的东方，犀牛角作为名

    贵的壮阳药仍受到人们疯狂的追捧。

    人生总是充满奇迹与困惑

    别哭孩子，别哭

    别哭……所有的生命形态都是稳定存在的。这种稳态保证了生命体受到巨

    大外力冲击的时候仍然保持完整，不致面临被损坏、被肢解甚至被毁

    灭的命运。

    ——夏尔·里歇

    树枝折断的动静大到把我从好梦中直接吵醒了。流经坦桑尼亚北部

    的塔兰吉雷河岸边的一个山崖上树木丛生，是我们暂时的栖息地。这是

    一个伸手不见五指的夜晚，天空中看不见月亮，甚至没有一点星光。从

    大帐篷前方的幕帘窥视出去，我什么都看不到。也许是风刮的？我看了

    看表，才凌晨4点，就翻了个身，想再睡上几个小时。

    这时，沉重的脚步声从黑暗中传来，偶尔还伴随着低沉的隆隆的粗

    喘。这声音开始从帐篷的正面渐渐向四周分散，把我们团团围住。它们

    就在帐篷外面。然后，妻子杰米也醒了。

    这是一个象群，它们是从河床沿着斜坡走上来的，到这里来巡视树

    林和灌木丛，并寻找食物。由于没有天敌，这些动物在陆地上所向披

    靡。它们超过3.5吨的体重，以及叉车一样形状的象牙，让它们在灌木

    丛中行走时如履平地。当听到树枝和树干碎裂的声音时，我开始为这薄

    薄的帆布帐篷是不是能真的挡住它们而发愁。谢天谢地，它们完全无视

    我们，也没有表示出对我们这小小避难所的任何兴趣。它们只顾着狼吞

    虎咽，好在黎明前能返回山崖下喝水。

    天际刚刚开始发白，我们小心翼翼地从帐篷里钻出来，开始偷拍一

    个掉队的家伙。我必须说，只有你真正站在一头大象面前的时候，你才

    知道它比你想象的要大得多。这家伙有巨大的身体和耳朵，肩膀到地面

    足有3米的距离，是一头真正的庞然大物。它忘我地咀嚼着小树的枝

    叶，完全忽视了我们这些站在角落里的偷窥者。在镜头面前，它还是十

    分平静的。突然，从其中一个帐篷传来了一声怪响，它明显受到了惊动。它先

    是发出了一声象鸣，之后立即转身向左，快步朝着我们这边冲了过来

    (如图1-1所示)。

    图1-1 这是一头愤怒的大象!它在恐吓无果之后已经进入了暴走模式，摄于塔兰吉雷国家公

    园。

    Photo courtesy of Patrick Carroll.

    关于接下来发生的事情经过，众说纷纭。

    按照我的版本，我们都冲进了距离最近的帐篷，并且迅速拉上了拉

    链，寄希望于即使是4吨重的大象也拿拉链毫无办法。然后我们就浑身

    发抖地站着，嘴里毫无意识地轻声嘟囔着，并想借此控制情绪、驱散恐

    惧。

    我试图从生物学的角度来解读这短短几秒钟中，在我的脑部和身体里发生的一连串的事件。这些事件发生的速度如此之快，甚至在我告诉

    自己“这象疯了，快跑”之前就发生了。首先脑部的杏仁体将危险信号

    传至海马体。海马体的位置紧靠在杏仁体的上方，它体积不大，只有杏

    仁大小，但是能够迅速向主要器官组织传递生物电信号和化学信号。通

    过神经传导，海马体将信号传至肾上腺，顾名思义这是个长在肾上方的

    腺体。肾上腺应激后迅速分泌肾上腺素，后者被释放进入血液，迅速在

    全身循环并到达各个器官，使心跳加快、肺活量增加以及骨骼肌收缩，并使储存在肝脏里的糖原很快分解变成能量，还让全身的平滑肌细胞激

    动，导致血管收缩，汗毛直立，血液从皮肤表面、肠道和肾里迅速回

    流。与此同时，海马体还释放了一种叫作促皮质激素释放因子的化学物

    质，该物质可到达附近的脑垂体并使其释放出促肾上腺皮质激素。这种

    荷尔蒙可以作用于肾上腺的其他部分并最终释放皮质醇，直接导致血压

    升高和血流涌向肌肉组织。

    这一切的生理变化都属于一个叫作“战斗或逃跑”的生理反应的一

    部分。早在一个世纪之前，哈佛大学的生理学家沃尔特·坎农(Walter

    Cannon)就发现并详细描述了这种由恐惧和愤怒引发的生理现象。凡此

    种种，都是我们的身体应激地准备着战斗或逃跑。而当时我们显然选择

    了逃跑。

    猫的恐惧

    坎农在研究消化系统而开展的前沿实验中，对身体的恐惧反应有了

    最初的认识，并发生了浓厚的兴趣。在坎农还是个医学院的学生时，X

    射线才刚刚被发现。一个教授建议他用这种新工具去观察消化系统的工

    作原理。1896年12月，坎农和另外一个学生成功地捕捉到了他们的第一

    个影像：一只狗正在奋力地吞咽一个珍珠纽扣。紧接着，他们又在其他

    动物身上开展了类似的实验，包括鸡、鹅、青蛙，还有猫。观测消化系统的一个巨大挑战是，类似胃和肠道这些软组织并不能

    很好地在X射线下显影。坎农发现给动物喂食带有铋盐的食物可以解决

    这个问题，原因是X射线不能穿透铋物质。他还发现了钡有类似的效

    果，但是由于过于昂贵，在当时并不能广泛用于研究。后来放射科医生

    广泛地将钡盐用于胃肠道显影，并一直沿用至今。在一系列经典实验

    中，坎农首次在动物甚至是人类的健康活体中观测到食物是如何在食

    道、胃和肠道里收缩蠕动的。

    也正是在同类实验中，坎农注意到，当一只猫处于惊警状态时，这

    种蠕动会突然停止。他在日记中这样写道：

    因为已经是数次反复发生的实验结果，其确定性已毋庸置

    疑。当猫从安静状态瞬间进入警戒状态时，食物蠕动会完全停

    止……大约半分钟后才会恢复。

    坎农把这个实验重复了一遍又一遍。每次都是当动物重新平静下

    来，食物蠕动就会立即恢复。这个医学院二年级学生此时已经是硕果累

    累。在即将成为职业萌芽之路上写就的第二篇经典论文当中，他写

    道：“尽管我们长久以来就知道暴力情绪会影响消化过程，但是没有想

    到消化蠕动会对精神上的紧张情绪如此敏感，这实在令人诧异。”

    坎农在生理实验上的天赋最终使他选择成为一名生理学家。他的才

    华、律己和工作理念打动了哈佛大学生理学系的杰出教授们，最终，他

    们决定在坎农毕业时授予他讲师职位。

    紧张的胃

    坎农在他自己的实验室中开始研究情绪是怎样影响消化系统的。他

    观察到，情绪紧张使消化过程骤停也发生在兔子、狗和豚鼠身上，他从

    医学资料上看到，人类也有类似的反应。情绪和消化系统之间的联系显示了某些神经系统对消化器官的直接控制。

    坎农知道所有的情绪紧张的外在表现都是由交感神经诱发并且在结

    构上由平滑肌完成的，比如由血管收缩导致血量减少而表现出的脸色苍

    白，还有冷汗涔涔、口干舌燥、瞳孔放大、汗毛直立等。交感神经由一

    系列起源于脊柱胸腰节段的神经元组成，这些神经元向外伸展至神经汇

    集的部位，也称之为神经节。接着一些形态上更长的神经元从神经节延

    伸至靶向器官，并对后者起到支配作用。包括皮肤、主动脉、小动脉、虹膜、心脏以及消化系统在内的人体大多数组织器官，都受到交感神经

    的调节，同时这些组织器官也受到脑起源和骶起源的神经调节(如图1-

    2所示)。图1-2 交感神经系统示意图。自主神经系统的这一分支连接着多种腺体和平滑肌，起的作用既

    包含维持内环境的稳态，同时也参与介导进入战斗或逃跑模式的应激反应。从头干与骶部出发

    的神经，其作用方式往往与从躯干部出发的神经的作用方式相反，一个很好的例子是两者对小

    肠运动的神经支配。

    Figure adapted from The Wisdom of the Body by Walter B.Cannon (1963), modified byLeanne Olds.

    为了弄清楚紧张情绪让胃肠蠕动暂停的原因，坎农与他的学生们进

    行了一系列非常经典的基础实验。其中之一就是通过分别切断与消化有

    关的神经，观察是哪个神经在起作用。坎农发现，当脑起源的迷走神经

    被切断而隶属于交感神经的内脏神经保持完整时，恐惧情绪依旧能够引

    起肠蠕动暂停；相反，在内脏神经被切断而迷走神经完整的情况下，恐

    惧情绪的反应消失了。这些结果印证了内脏神经在这一系列事件中的重

    要作用。

    坎农注意到，胃肠蠕动暂停的时长远远超过了前面描述的神经传导

    过程。所以除了神经传导信号脉冲，可能还存在第二种机制延长了这个

    过程。在此之前曾经有关于肾上腺素的报道，陈述了当这种产自肾上腺

    中央区域的激素被注射进入血液的同时，可以产生类似交感神经激动的

    效果。坎农由此推测肾上腺素可能参与了身体对恐惧和愤怒的反应过

    程。

    坎农与另外一位年轻的医生丹尼尔·德拉帕兹(Danicel de la

    Paz)试图一起用一个有趣的实验验证这个假说。他们利用了猫对狗的

    天然惧怕心理，比较了猫在听到狗叫之前和之后的血液样本，发现被惊

    吓的猫的血液中含有某种未知物质，这一物质可以让一小簇肠道肌肉细

    胞停止收缩，这与肾上腺素在肌肉细胞上的作用完全相同。

    肾上腺素是肾上腺生产的众多组分之一。坎农和他的同事们之后陆

    续发现了肾上腺素具有加速心跳、促使肝脏分解糖原，甚至促进血液凝

    固的作用，这些都是在疼痛发生、恐惧和愤怒情绪袭来时的共同反应。

    而且，如果肾上腺被移除或是连接肾上腺的神经被切断，这些反应便不

    会发生。据此而知，身体在压力情况下做出的正确反应是由交感神经系

    统和肾上腺共同协调完成的。

    按照坎农的说法，这些由肾上腺素诱发的事件显示了在紧急状态下

    身体是如何调动肾上腺以准备战斗或逃跑脱困的。作为达尔文自然选择学说的忠实拥趸，坎农是这样描述的：

    那些具有最大概率生存下来的生命体都具有一些显著的共

    同点：可以最大程度地支配能量，可以全力调动糖原的分解供

    应运动的肌肉组织，能从疲劳中迅速恢复，并集中向最重要的

    部位供应血液。

    坎农的学生菲利普·巴德(Philip Bard)后来证实了，海马体是

    大脑控制自主神经系统的中枢部位，这些自主功能包括消化、心率、呼

    吸以及我们反复提到的“战斗或逃跑”反应。无论是海马体还是这种反

    应系统，都是进化上非常保守的组成部分。这些结构系统让我们认识

    到，无论是远古时期能在大草原的狮子和土狼爪下逃生的我们的祖先，还是如今能避开横冲直撞的出租车的纽约行人，抑或是当时能够从大象

    的愤怒里逃生的我们，所有的人类面对危机的反应机理都是一样的。人

    类身体的这部分结构在进化上是如此的保守，甚至于基本上被完整地刻

    录了下来。

    战场上的科学家

    坎农出身常春藤联盟，但他并不是象牙塔中不问世事的隐士。1916

    年，第一次世界大战已经进入了第三个年头，彼时的欧洲已经被拖进了

    战争的泥潭，每时每刻都有大量的伤亡产生，局势看起来非常不妙，美

    国随时有被卷入的危险。为了保护和挽救战场上士兵和平民的生命，一

    个政府咨情特别委员会成立了，坎农被任命为这个委员会的主席。他了

    解到当时战场上最严重的问题之一是受伤士兵会出现休克反应。坎农曾

    在他的实验研究中观察到动物在紧张情绪下也会出现休克症状，比如脉

    搏加快、瞳孔放大、脱水式出汗等。往往受伤的士兵一旦产生类似休克

    症状就会回天乏力，死得很快。“难道就没有什么有效的办法吗？”他这样问自己。

    带着对这个问题的深深忧虑，坎农展开了一些动物实验，试图找出

    缓解休克症状的途径。1917年4月，美国最终决定参战。坎农时年已经

    45岁，同时是5个孩子的父亲。他本不用参军，但是他选择志愿加入哈

    佛医学院，并成为第一批奔赴欧洲战场的美国医疗队伍的成员。坎农主

    动要求去一个靠近法国北方前线的休克病房里服役。

    坎农带着对家庭的眷恋告别了波士顿。他乘火车来到纽约，在那里

    登上了开往英格兰的萨克森尼亚号，他即将面对的是一段长达11天的充

    满危险的海上航行。为了躲避德国潜艇，这艘船在晚上只能紧闭舷窗，在黑暗中行驶。通常情况下为了防止撞击，船头和船尾都必须亮灯。萨

    克森尼亚号仅仅照亮了船尾，是为了引诱鱼雷脱靶。8天的航行过后，船已经靠近了英国的海岸线，每个人都被下令必须和衣而睡，以备遇袭

    时可以迅速逃生。好在老天帮忙，海上的雾和雨有效地隐蔽了船只，而

    一艘英国驱逐舰的护送顿时安抚了大家的紧张焦虑。后来坎农在给妻子

    科妮莉亚的信中这样写道：“那种天气里，敌军根本发现不了我们。”

    安全到达英格兰之后，坎农前往几个战地医院，恰逢一波伤员正从

    英国的自卫战场上被送下来。虽然从17年前医学院毕业起他就再也没有

    做过手术，坎农还是主动要求进病房帮忙，包扎伤口、照顾伤员。

    之后他们迁到了离前线更近的地方。他无助地看着士兵的生命体征

    迅速消失，这一幕幕的场景令人心碎，来自英国和美国的医生尽一切努

    力想要弄清楚伤病员死亡的原因。

    他们做了一些新的调整，包括监视伤员的血压变化，而不仅仅是脉

    搏。正是这一举措带来了一个重要的线索。健康人的血压范围在120～

    140毫米汞柱之间，休克病人的血压只有不到90毫米汞柱，而且一旦低

    至50～60毫米汞柱，基本上就无力回天了。

    血压过低意味着重要器官不能得到有效的能量补给，同时代谢废物也不能及时输出。碳酸根离子作为血液稀释系统的一个重要组分，其浓

    度变化可以反映出血液的酸碱度变化。坎农发现休克病人血液中的碳酸

    根离子浓度偏低，表明病人的血液比起理论值更偏酸性。他还发现，血

    液越是偏酸，血压也会越低，休克症状也会越严重。坎农据此提出了一

    个简单可行的治疗方案：给休克病人注射碳酸钠。

    坎农在1917年7月给他妻子的一封信中第一次描述了这种治疗方案

    的结果，那时距离他到达欧洲刚过了两个月：

    呃，周一送来一个病人，他的血压只有64毫米汞柱，情况

    非常糟糕。我们采取的方法是每隔两小时喂他一茶匙苏打水，第二天早上他的血压回到了130毫米汞柱。周三又有一个病

    人，他来的时候整个上臂烂得惨不忍睹，一般这种情况是没法

    活了。他术后血压只有50毫米汞柱，实在是太低了。我们立即

    给他喂苏打水，第二天早晨他的血压就回到了112毫米汞柱。

    坎农记述了同一个星期里另外3个得到治疗并被从死亡线上拉回来

    的士兵，其中包括一例静脉注射碳酸钠迅速缓解呼吸和脉搏的病例。

    坎农与其同行的主管医疗的官员被这个结果震惊了。由于休克常见

    于手术等非常态过程当中，据此碳酸盐的使用被纳入处理紧急情况的标

    准。同时坎农和他的同事们也推进了其他阻断休克发展的措施，如用暖

    和的毛毯包裹病人、补充液体、用干燥的担架移动病人，以及手术中尽

    量采取轻度麻醉等。

    为了推行这些措施，坎农在战区组织了应对休克病人的培训。为了

    了解这些措施在战场上的应用情况，他亲自上前线视察。

    1918年7月中旬，他在法国东部的马恩河畔沙隆的一家医院访问。

    这一天，在结束了整晚和其他医生的交流之后，坎农疲惫地上了床。不

    远处时不时有枪声传来，但他早已习以为常。午夜到来之前，坎农突然被剧烈的震动惊醒，“那巨大的不可思议的令人颤抖的可怕的轰鸣

    声……仿佛就像成千上万辆汽车碾压过鹅卵石的动静”。他跳了起来冲

    到窗前，发现整个天际已经被爆炸的火药点亮。他听到炮弹从身边嗖嗖

    地飞过，之后爆炸声从附近的医院传来。平均每3分钟就会有一颗炮弹

    落在距离医院1.5千米的范围内，这个过程持续了约4个小时。

    在这场大规模的德军进攻当中，坎农在伤员刚被送进医院的时候就

    被召集到了休克病房。之后更多的伤员涌入，光是那一天医院就接收了

    大概1 100名伤员。正当休克病房人满为患之际，坎农听到了一声震耳

    欲聋的爆炸，一个炮弹击中了隔壁只有6米之遥的病房，屋顶被炸飞，弹片甚至穿透了墙壁飞到了这边。空气中充斥着爆炸产生的尘土、烟雾

    和有害气体，但是坎农并没有撤退，他和他的医疗队伍坚守着，直到所

    有的病人都被转移到后方相对安全的地方。

    这场战斗最终成为整个战争的转折点。德国的铁之战车停止了推

    进，协约国军队在接下来的几个星期甚至几个月里不断东进。坎农随着

    前线部队进入了曾经的德国占领区，他见证了法国的城镇满目疮痍，曾

    经的繁华之地如今长满了野草，敌军战俘排成了一列列长队。逐渐地，被送往医院的伤病员越来越少，直到再没有人被送来，战争结束了。坎

    农在给他妻子的信中这样写道：“能在扭转世界历史的战局中发挥作

    用，感觉实在是太好了。”

    坎农由于在战时的英勇表现获得了晋升。在短短不到14个月的时间

    里，他从中尉开始历经上尉、少校，最后变成中校。英国女王授予他象

    征最高荣誉的巴斯勋章，美军欧洲战场总指挥珀欣将军也曾高度赞扬他

    是“用休克治疗方法建立了卓越功勋的人”。1919年，人们沉浸在战争

    结束的喜悦和激动当中，坎农结束了他的使命，从巴黎乘船返回美国，和他的妻子、孩子以及实验室重聚(如图1-3所示)。图1-3 沃尔特·坎农的军装照。

    Photo from Family Photograph Album. Walter Bradford Cannon papers, 1873–1945,1972–1974(inclusive), 1881–1945 (bulk). H MS c40. Courtesy of Harvard Medical

    Library, Francis A.Countway Library of Medicine, Boston, Massachusetts.

    身体的智慧

    坎农在法国的经历深深地影响了他。那些充满了痛苦回忆的第一手

    资料，让他更加深刻地了解生命体征是由哪些基本要素维持的。加上以

    前对动物在压力状态下的生理过程的了解，包括消化、呼吸和心率等过

    程，坎农开始积极思考人体是如何对抗外界干扰，并能够在有限的条件

    下维持重要体征的。

    在他看来，是神经系统和内分泌系统的许多行为阻止了剧烈变化的

    发生，从而使体内环境保持在一个围绕中心窄幅变化的范围内，包括体

    温、酸碱度、水分、盐分、氧气还有糖的含量都处于一个相对平稳的状

    态。他非常清楚，一旦这种复杂而脆弱的平衡被打破，会发生严重的疾病甚至死亡。举个例子，正常状态时，血液pH值是7.4左右。如果降到

    6.95，人就会发生昏迷甚至死亡；反之如果升到7.7，就会发生抽搐和

    癫痫。类似地，每100毫升血液中钙离子含量应正常维持在10毫克左

    右，如果减半会导致抽搐，而加倍的后果就是死亡。

    坎农开始在演讲和论文中更多地讨论“身体的智慧”。他这样写

    道：“我们的身体具有非常精细的调节和控制功能，而我们最近了解到

    的一些事实不过是冰山一角。”当时的一个重大发现是胰岛素对血糖的

    控制。坎农详细记述了这一过程：餐后血糖升高，迷走神经刺激胰岛腺

    体分泌胰岛素，使得血液里多余的糖原被储存起来；而当血糖降低，自

    主神经系统里的其他成员发动肾上腺从肝脏里分解并释放糖原。坎农认

    为：“生命体的组织器官正是基于这种方式，将血糖波动的幅度严格限

    制在一定范围内。”

    坎农强调，多数器官是受到来自不同神经系统甚至是方向完全相反

    的信号调节的。也正是基于这种机制，器官活动的调节就在于条件性地

    增大某一方向的信号并同时减少其他的信号。坎农给身体这种精准的调

    节能力起了一个名字，叫“内稳态”(homeostasis)。这个词来源于

    希腊文字，前半段表示相似，后半段表示恒定不变。以病理学家们将近

    30年的研究经历为基础，坎农提出的这个概念并非空穴来风。内稳态本

    质的意义就是调控，即通过体内的一些生理过程，调节和维持身体机

    能，使其稳定在一定范围内。

    坎农首先在一些科学文献上发表了他的看法，之后他把这些写进了

    一本科普书，书名就叫《身体的智慧》(The Wisdom of the Body)。

    他从几个方面阐述和论证了身体的这种稳定性就是来源于主动调节过

    程。首先，他讲述了身体在受到外界干扰的情况下仍具备和表现出稳定

    的功能；接着，他提出，身体之所以能够维持稳定的原因是既有拒绝正

    向变化的因子，也有拒绝反向变化的因子，它们共存于一个系统当中；

    然后，他又指出，有非常有力的证据表明，维持内环境平衡稳定的过程中经常是多种因子同时或相继发生作用，而非单一因子的影响，一个显

    著的例子就是血液的酸碱平衡；最后，针对一些定向的调节过程，他认

    为必然有反方向的调节机制存在，这一点在血糖的调节中已被证明了。

    简而言之，坎农认为身体里的所有过程都是处于被调节的状态和过

    程当中的。他总结道：“生理学最重要的问题就是研究身体内部的调节

    和控制过程是怎样发生的。”

    坎农清晰记录了他在消化、饥饿、口渴、恐惧、疼痛和休克方面的

    研究，以及他对神经系统和内分泌系统的了解。正是基于以上工作，内

    稳态已经成为生理学和生物学中的一个重要概念，有人甚至把它与达尔

    文的进化论相提并论。

    坎农深信内稳态理论对医学有着积极而深远的影响。他在波士顿的

    医生圈子里广泛传播了关于为什么要“乐观面对病患”的理论，随后还

    发表在著名的科学期刊《新英格兰医学期刊》(The New England

    Journal of Medicine)上。他谦虚而诚恳地写道：

    你们做医生的每天面对的是真正的病人，而我只是一个皓

    首穷经的、在实验室里闭门造车的生理学家。如果说我有什么

    能够指导你们的理念，那才真是令人不可思议。但可能的事实

    是，我仍然需要你们给我专业的见解和指导，而我也需要向你

    们表达歉意……但不管怎样，作为一个生理学家，通过经年累

    月的实验、阅读和思考，我想和你们分享一点我对生命的理解

    和感悟，希望在未来医学应用当中能变成实实在在的帮助。

    坎农接着详细陈述了生命体中的自我调节现象：

    当某些因子的导向作用超过了阈值时，生理的平衡就有被

    打破的危险，此时内环境会自发地发生反向调节作用，使得内

    环境重新回到平衡状态。值得注意的是，这些生理过程都不是我们可以主观上控制的，它们完全是自发的应激反应。

    意识到身体有如此强大的自我调节功能，坎农这样评价：“我们的

    身体本身就在行使着医生的职能。”我们需要医生的外部干预，正是由

    于内环境的某些机制被打破，这种内平衡的破坏是因为某些因子过于活

    跃或处于被抑制状态下而导致的。坎农强调，在医生新掌握的治疗手段

    里面，包括胰岛素、甲状腺素、抗毒素等在内的许多种都是我们身体内

    的天然调节成分。而医生的职责就是强化或重建体内的平衡环境。坎农

    认为，强大高效的内稳态机制及我们所掌握的越来越多的外部辅助手段

    必将成为医学界的希望之星。

    坎农坚信，内环境的调节是生理学的基础，内环境失衡也是多种疾

    病发生的重要原因。无独有偶，在坎农形成这些重要看法的同时，也有

    另外一位科学家得出了类似的结论，而他的调节平衡理论建立在一个更

    宏观的层面上。对动物种群数量的研究几乎占了生态学研究的半壁江山。不幸的

    是，这仍然是一个极少被涉及的领域。

    ——查尔斯·埃尔顿

    简直是赤裸裸的威胁，这头大象仅仅迈了几步，就让我们知道了在

    它的地盘上谁是不能招惹的。

    等到我们心跳恢复正常，这头大象也消失在了山坡下，我们又冒险

    回到了前夜的突袭现场。这里到处都是被损毁的树木、光秃秃的树枝，还有久久不能散去的粪便的味道，当然都是这些庞然大物的杰作。大象

    是庞大而异常高效的粪便制造机。一头大象每天要摄入超过90千克食物

    和190升水，因而它们30多米长的肠道每天需要制造90千克的粪便以配

    合进食的需要。

    令人不解的是，既缺乏自然天敌，又拥有超级胃口和消化能力，象

    群本应该占领非洲才对，然而事实却并非如此。究其原因，作为陆地最

    大生物的非洲象，它们的生育能力是有限的。一头母象要到10岁才达到

    性成熟，它们一生中只能孕育少量幼儿。而且象的妊娠期长达22个月，因为小象要在妈妈体内足足发育到110千克。

    查尔斯·达尔文在他的著作《物种起源》里非常有力地反驳了这种

    观点：

    象群被认为是迄今为止我们所熟知的物种中繁育速度最慢

    的，我花了点功夫估计它们在纯自然环境中的最慢种群增长速

    度。比较安全的算法是，假设大象从30岁开始进入繁育期一直

    到90岁，这期间它们生育46胎，而它们本身可以活到100岁。

    如果这是真的，那么只需要740～750年就能让一对大象产生1

    900万头后代。而只需要50代或大约2 500年，象群的总体积就可以超过整个星球。

    这显然很可笑。让我们再看看另一个极端，那些体积超小的生物。

    比如占领人类肠道的大肠杆菌，它们的重量只有一万亿分之一克。即一

    万亿个细菌约重一克，一头象约重400万克。以20分钟的细菌分裂时间

    计算，一个细菌单体只需要两天就可以增殖成为一个约等于地球重量的

    种群。

    显而易见，我们并不生活在大象星球或大肠杆菌星球上。

    原因在于，生物群体的生长和数量是有极限的，是受到控制的。

    达尔文明显意识到了这一点。他能够理解这一点，是因为可敬的托

    马斯·马尔萨斯(Thomas Malthus)神父早在1798年的标志性著作《人

    口论》中提出：

    不加以限制的种群数量增长是几何级数的……如果有充足

    的食物与空间条件，我们星球上的物种可以用几千年的时间创

    建数以百万计的世界。生长需求解释了这一切，地球上资源的

    有限性超越了其他所有的自然法则，把物种的增长限制在一定

    范围当中。无论是动物还是植物，在限制法则的约束下，它们

    的繁殖速度都减慢了。

    问题是，这些范围是如何被人为划定的，而对不同物种来说其极限

    又有何不同？达尔文不知道。这个问题并没有被认真地追溯下去，直到

    有一个年轻的英国博物学家，在一次对遥远岛屿的探访中遇到了一个类

    似的问题。他发现一个古老物种的聚居群落被某种神秘力量控制，而这

    个秘密并没有对人类自然敞开，只有灵光乍现的几次机会能对其一窥究

    竟。这个青年后来写了一本伟大的书，并开启了自然科学的一个全新领

    域。查尔斯·埃尔顿(Charles Elton)远没有达尔文或马尔萨斯那么

    有名，但生物学家熟知他是现代生态学的奠基人。而那个深深吸引他的谜团就是动物种群数量是如何调节的。

    北极之旅

    “灯塔号”在冰冷的巴伦支海里，迎着惊涛骇浪颠簸前行，乘客里

    有一位是21岁的牛津大学动物学系学生查尔斯·埃尔顿。这艘双桅纵帆

    船在两天前迎着6月极昼的午夜阳光离开了特罗姆瑟港口，向着北极圈

    外围一个名为熊岛的荒凉岛屿进发。岛上有一座荒山，人们给它起了个

    非常应景的名字——苦难之山。

    埃尔顿本是牛津大学斯匹次卑尔根探险队的成员。这个小队由20位

    具有不同背景的老师和学生组成，他们从事的学科种类繁多，有鸟类

    学、植物学、地质学和动物学。他们此行的目的是对这个挪威本岛西北

    侧北极群岛中最大的岛屿展开一次深入的地质学和生物学考察。参与这

    次行动无疑是极具冒险精神的，他们要穿过暴风雪和冰雹横行的水域，在无人区登陆，并将徒步穿越这座一半被冰雪覆盖的岛屿的大部分区

    域。更夸张的是，他们当中没有人有过极地旅行的经历。求仁得仁，这

    样形式的探险和个人考验正是他们想要的。

    前往熊岛的航程大概有500千米，对于从未离开过英格兰的埃尔顿

    来说，这是一个巨大的挑战。这艘船是由一条捕鲸船改造而成，船舱里

    睡觉的地方原来用于储藏鲸鱼脂肪，而且那种陈年旧味根本无法消散，再加上颠簸得令人作呕的航程，这完全就是灾难(如图2-1所示)。图2-1 1921年，牛津大学历史上第一支斯匹次卑尔根远征队。自画面右侧数起第五个穿高领毛

    衣的青年就是查尔斯·埃尔顿，站在他左侧的是文森特·萨默海斯。

    Photo from account by C. S. Elton written in 1978–1983. Courtesy of Norsk

    Polarinstitutts Library,Troms?, Norway.

    其实早在埃尔顿的幼年时期，他就开始深深地为野生生物着迷。他

    花了大量的时间走遍英国的乡野，观察鸟类和花朵、捕捉昆虫，以及收

    集池塘中的动物。他从13岁开始写日记，记录的都是他所观察和想象的

    内容。埃尔顿的导师是著名的动物学家和作家朱利安·赫胥黎(Julian

    Huxley)，他的祖父托马斯·赫胥黎(Thomas Huxley)与达尔文是亲

    密盟友。因为埃尔顿表现出的对博物学的热情和渴求给赫胥黎留下了深

    刻的印象，他向埃尔顿发出了探险的邀请。留给埃尔顿的准备时间实在

    太短，因为开船一个月前他的行程才最后确定下来。父亲给了他一些

    钱，哥哥借给他一双军靴和其他装备，母亲则帮他准备了两个月航行中

    需要的衣服。在这之前，埃尔顿只有一些简单的露营经验，按照他自己

    的说法那基本就是“宅男”一个。赫胥黎鼓励埃尔顿前往，并向他的父

    母信誓旦旦地保证：“没什么危险的，最多也就是初级瑞士攀岩的难

    度，肯定不是登山级别的，真没什么难的。”

    但当航行才刚刚进行了3天时，这个保证就失效了。46岁的医疗长官和登山运动员汤姆·隆斯塔夫(Tom Longstaff)是船上最有航海经

    验的人。看到埃尔顿这副样子，隆斯塔夫感到有必要采取一些措施，便

    给可怜的埃尔顿灌了大量的白兰地。由于胃里空荡荡的，埃尔顿一直醉

    得不轻。醉到啥程度呢？当他所在的科考分队7人最后在位于岛屿西南

    部海岸的海象湾登陆的时候，在托运行李的小艇上，他还高高地坐在顶

    上，旁若无人地放声歌唱。

    清醒了以后，埃尔顿加入了伙伴们安营扎寨的工作。他们把营地设

    在一处废弃的捕鲸站里，外面的空地上铺满了鲸鱼的骨头、海象的骨

    架、一只北极熊的头盖骨，还有一些北极狐的头盖骨。整个岛的海岸线

    有20千米长。按照计划，这只分队的任务是在6周内考察岛的南部，之

    后和大部队会合，再一起向北航行200千米前往斯匹次卑尔根。组内的4

    个鸟类学家专注于观测野生鸟类，而埃尔顿和植物学家文森特·萨默海

    斯(Vincent Summerhayes)的工作对象是所有的动植物。

    鸟类学家们对他们的任务非常热心，特别是探险队的领队F.C.R.朱

    德因(F.C.R. Jourdain)。凌晨2：30(这里24小时都是白天)，朱德

    因叫醒了埃尔顿、萨默海斯和隆斯塔夫，让他们起来工作，他们没有时

    间可以浪费。隆斯塔夫说：“我必须睡足8个小时。”这位经验丰富的

    探险家悄悄地对埃尔顿和萨默海斯说：“不要理他。”埃尔顿很快就对

    隆斯塔夫极为佩服，因为鸟类专家们到这天晚上都已经筋疲力尽了。埃

    尔顿学会了要时刻留意隆斯塔夫提供的明智建议。

    经过一晚休整，埃尔顿和萨默海斯出发了。埃尔顿曾经的梦想就是

    有一天能亲眼目睹“动物行为不为人知的一面”。现在竟然有机会去人

    迹罕至的新大陆一窥究竟，他真的兴奋极了。

    地处极地寒流和从西而来的墨西哥暖流的交汇处，“苦难之山”所

    在的整个岛屿时而风雪交加，时而大雾弥漫。岛上的北部地势平缓，几

    十个湖泊零零散散地分布在岛内，呈现出一片荒凉如月球的景观。岛的

    南端海岸矗立着一些高高的悬崖峭壁，上面栖息着成百上千的海鸟，其中数量最多的是黑白相间的崖海鸦以及厚嘴海鸦、黑脚三趾鸥和灰色的

    雪鹱鸟。埃尔顿还发现了小海雀(一种北极海鸟)、角嘴海雀以及北极

    鸥。

    埃尔顿和萨默海斯从营地附近开始考察，然后前往湖泊和其他自然

    景观。埃尔顿很快就发现萨默海斯虽然身材矮小，却性格坚毅，是个不

    可多得的伙伴。萨默海斯比埃尔顿大3岁，人生阅历丰富，他还参加过

    第二次世界大战中著名的索姆河战役。正如埃尔顿表现出的对动物探索

    的热情一样，萨默海斯对极地植物也有着极浓厚的兴趣，在他们的探索

    之旅中，埃尔顿从他那里学到了很多有关植物的知识。

    尽管气候严酷、时间紧迫，他们两人还是完成了对岛上数个动植物

    栖息地的考察工作。而种群数量的稀少在一定程度上减轻了作业量。比

    如说，蝴蝶、蛾子、甲虫、蜜蜂、蚂蚁乃至黄蜂什么的，那里统统没

    有。当地昆虫物种主要是由苍蝇和一种叫作跳虫的很原始的虫类组成

    的。

    埃尔顿有很多收集和保存标本的方法。他用捕捉蝴蝶的网兜捕捉昆

    虫，在植物下铺一张白纸，然后摇动叶子让上面的昆虫掉在纸上。还有

    他总知道从哪儿翻开石头就能找到目标。埃尔顿用氰化物杀死昆虫，然

    后把它们卷进薄绵纸，做好标记，放进盛雪茄的盒子里。至于水栖生

    物，他把它们装进灌有酒精或福尔马林的瓶子里，用软木塞塞好并用蜡

    封口。

    埃尔顿非常感兴趣的是，让种群在恶劣环境中得以生存的原因究竟

    是什么。非常明显的一个例子来自大量栖息在海边的海鸟，它们的粪便

    成为海生植物丰富的养料来源。其他内陆鸟类，比如雪鹀以捕食草蝇为

    生，而贼鸥则靠偷食其他鸟类的食物和蛋为生。

    随着时间的流逝，食物数量逐渐减少，贼鸥已经不是唯一的靠偷食

    为生的物种了。鸟类学家们经常找来各种鸟和鸟蛋。有一个把蛋壳保存

    下来的方法是在上面凿个孔，把蛋液使劲从孔里吹出来，而蛋液则做成蛋卷。朱德因有一次吹了好多个蛋，差点晕倒。鸟类呢，去毛以后会被

    扔进锅里煮来吃。埃尔顿和其他队员惊奇地发现居然有这么多动物可以

    拿来食用。他在给家里的书信里高兴地描写了海鸠蛋早餐，还有“用管

    鼻藿、绒鸭、长尾鸭、紫矶鹞、雪鹀、蔬菜和大米炖成的一锅汤”等匪

    夷所思的事。

    在原本计划的登陆时间要结束时，突然刮起的一阵大风使船只无法

    安全靠岸。隆斯塔夫意识到他们得在那里待上更长一段时间，同时还需

    要给在特罗姆瑟港待命的“灯塔号”发送消息。最终决定是埃尔顿和他

    一起出去完成这个艰巨的任务(出于安全因素考虑，探险的一个基本原

    则是保持两人出行)。他们首先需要去位于岛的东北角的一处矿山上的

    无线电站发报。这段11千米、时长4小时的徒步十分艰苦，他们要迎着

    暴风雪登上矿山，然后再用4个小时踏过刀锋一样尖利的石头和泥泞的

    地面返回营地。

    天气恶劣，暴风雪横行，面包在逐日减少，连黄油也快告罄，而且

    埃尔顿的军靴早在第一周就基本上报废了，但是他觉得熊岛上的生

    活“十分有趣”。

    不算太坏的是，与狂风对抗了4天之后，船顺利返回熊岛，解救了

    埃尔顿和他的伙伴们，这比预期的时间仅仅晚了几天而已。然后整个探

    险队向更北方的斯匹次卑尔根进发。这段旅程同样充满了危险，他们径

    直驶入了另外一阵狂风之中，同时被风推向他们航线的还有那些危险的

    淡绿色冰川。

    暴风雪终于平息下来了，“灯塔号”继续驶向斯匹次卑尔根的西海

    岸。在行驶到450千米岛长的一半时，“灯塔号”转向了蔚蓝的冰峡海

    域。这时厚厚的云层突然全都散开了，展现在他们面前的是一幅令人窒

    息的全景图：锯齿状的冰雪覆盖的山峰，闪着微光的冰川沿着纯白色的

    山谷蜿蜒入海，一头鲸鱼突然开始喷射水柱，接着一群海豚跃出了镜子

    一样的水面，还有一排海燕和海雀贴着水面极速飞驰。斯匹次卑尔根超过320千米的宽度，给科考队带来了无限的机会和

    挑战。埃尔顿首先在主岛以西的一个名为查尔斯王子角的小岛上登陆，他与萨默海斯在那儿考察了10天。隆斯塔夫帮埃尔顿在一个11千米长的

    大湖边搭了个帐篷，这个湖有一半被冰覆盖，上面躺满了懒洋洋晒太阳

    的海狮。回到船上之前，隆斯塔夫嘱咐埃尔顿一定不要闯入大湖的冰

    面。埃尔顿知道隆斯塔夫的习惯：重要的事情只说一遍，如果你忘了，你就等着犯错误吧。

    才过了9天，埃尔顿就把隆斯塔夫的话给忘了。那时他正与地质学

    家R. W.赛格尼特(R. W. Segnit)在湖边的冰面上散步，突然浮冰碎

    裂，他一脚踏空，就掉进了冰冷的湖水里。他的帆布背包让他再次浮了

    起来，他一点一点地爬了上来。然而，刺骨的寒冷袭来，神志也出现片

    刻的空白，再加上还戴着护目镜，埃尔顿并没有意识到他已经上了岸，就在他又要一脚踩回水里的瞬间，赛格尼特拽住了他，否则他可能就真

    的溺水了。由于体温过低引起了剧烈的肌肉颤抖，埃尔顿牙齿打着颤，总算挨到了回营。两天后他们出发前往主岛，在一个叫作克拉斯·比伦

    的海湾停留了很长时间。

    虽然比熊山更靠北，冰雪覆盖面积也更大，斯匹次卑尔根的夏季却

    更加温暖宜人一些(有些天甚至能达到10摄氏度以上)，至少在不下雪

    的天气里是这样的。埃尔顿充分利用了这种自然条件，就极地动物的适

    应性进行了实验。为了弄清楚它们是如何在这种气候条件下生存的，以

    及什么样的自然环境适合它们居住，他拿甲壳动物及其卵作为实验对

    象，着重考察了它们对于冷冻过程、解冻过程以及不同浓度海水的耐受

    力(如图2-2所示)。图2-2 1921年，查尔斯·埃尔顿在斯匹次卑尔根的布鲁斯城研究池塘生物。

    Photo from account by C. S. Elton written in 1978–1983. Courtesy of Norsk

    Polarinstitutts Library,Troms?, Norway.

    埃尔顿发现斯匹次卑尔根岛上的鸟、植物和昆虫种类与熊岛上的情

    况十分类似，只是多了一些大型哺乳动物的痕迹，包括两种北极狐、鹿

    角可脱落的驯鹿，还有海豹。他们甚至还偶遇了北极熊。那是一个普通

    的清晨，所有人都正常地忙碌着，锅里煎着的培根散发出阵阵香味，突

    然从营地里发出了一声尖叫：“北极熊!”

    真是无法想象这位不速之客是怎样穿过冰川与河谷才来到这片海湾

    的。但是营地已经被它发现，在别无选择的情况下，人们无奈地击毙了

    它。身为动物学家的埃尔顿把尸体从外到里彻底检查了一遍，他非常遗

    憾地表示没有发现任何寄生生物。

    经历了两个多月的荒原生活与收集工作之后，埃尔顿的极地探险员

    称号之前又不得以地加上了“素食”二字。他把收集的样品与装备打包进了23个箱子，亲自把它们运到船上，之后扬帆踏上了归途。

    食物链

    顺利返回牛津之后，埃尔顿与萨默海斯集中了考察得到的所有数

    据。极地生物物种的贫瘠似乎让所有人感到失望。然而，埃尔顿却敏锐

    地意识到，极地地区相对贫乏的生物多样性非但不是缺点，反而恰恰提

    供了一个非常宝贵的机会，让他在相对简单的结构中解析整个生态系统

    中不同种群间的交互关系。谜团就要解开了。

    以往的博物学家们认为，生态系统是作为整体存在的，或者说是不

    同种群的简单集合。埃尔顿对此却另有看法。很显然，食物在极地岛屿

    的生态系统中，是最重要的一环。将食物作为出发点，埃尔顿追溯了极

    地生态环境中所有物种的食物来源。

    岛上的生态环境十分恶劣，因而食物也非常稀缺，但是在海里不是

    这样，埃尔顿把目光投向了海洋。海鸟与海狮是以浮游生物以及鱼类等

    海洋生物作为食物来源的，海鸟又是北极狐(以及贼鸥和北极鸥)的捕

    食对象，北极熊成了海狮的终结者。上述这些关系网络正是埃尔顿提出

    的“食物链”的雏形。

    在荒原上，情况比较复杂，有更多的物种通过食物链被连接起来。

    海鸟的粪便中含有氮元素，可以被细菌吸收并滋养植物，植物为昆虫提

    供食物，而昆虫与植物同时也是陆地上松鸡与矶鹞的食物，后者则成为

    北极狐的盘中餐。以这种方式，一个生态系统中存在的所有食物链最终

    会以某些形式连接在一起，形成一个大的网络，埃尔顿称其为“食物循

    环”，后来更名为“食物网”。埃尔顿将这些食物链与网用画图的形式

    表示出来，于1923年首次发表，同署名的还有萨默海斯(如图2-3所

    示)。图2-3 熊岛上的食物链关系图。查尔斯·埃尔顿的第一份手绘食物网络示意图。正确阅读该图

    的方法是，从左上部的氮气和细菌出发，这些路径最终都终止于北极狐。

    From Summerhayes and Elton (1923).

    为什么“旅鼠年”的北极狐特别多

    埃尔顿在学术上的声誉越来越高，同样引起人们注意的还有牛津大

    学的探险远征队。1922年，埃尔顿本科毕业。1923年，他成为一名牛津

    大学的讲师。同时，在新一轮的以斯匹次卑尔根为目标的探险行动中，他被任命为首席科学家。

    对于当年只有23岁的埃尔顿来说，这个责任似乎有些重大，然而在

    牛津大学这样的事已经成为惯例。极地探险本质上说是年轻人的事业，并且埃尔顿所在的探险队可谓群星闪耀。他们当中的很多人陆续在各自

    的领域中都展现了出众的才华与非凡的勇气。第一次探险远征队的组织

    者是乔治·宾尼(George Binney)，当时他只有20岁，还是个本科

    生。宾尼继续在1923年及1924年主持了规模更大的探险远征。他在二战

    战场上表现英勇，曾经组织部队冲破德军在瑞典的封锁区，之后因战功

    卓越被授勋。1923年的探险队里还加入了21岁的安德鲁·欧文(Andrew

    Irvine)，他在此次探险结束的第二年尝试攀登珠穆朗玛峰，然而他最

    终消失在距离顶峰仅几百米的高度，与他一起的还有乔治·马洛里

    (George Mallory)。医疗长官隆斯塔夫是人类历史上征服7 000米以

    上高山的第一人，随后又走遍全世界攀爬高山。1924年的队伍里，医疗

    长官是时年25岁的来自澳大利亚的罗德学者霍华德·弗洛里(Howard

    Florey)，亦是埃尔顿帐篷里的“常客”。他和其他几位学者在第二次

    世界大战中发明了青霉素，并因此分享了1945年的诺贝尔生理学或医学

    奖。

    1923年的探险队，从组成到目标都是全新的。宾尼期望的是一支短

    小精干的队伍，最终探险队的成员锁定在14人，其中7人是科学家，剩

    下7个“打下手”，包括打猎、摇桨，以及机械维修。“灯塔号”此次

    的目标是人迹罕至的东北地岛，是斯匹次卑尔根岛的姐妹岛屿。这个岛

    屿距离斯匹次卑尔根很近，却因其恶劣的地理及水文条件将大多数人拒

    之门外。“灯塔号”被东北地岛周围的厚厚冰层挡住了，当它试图强迫

    冲出海峡时，推进器也因冰层损坏了。处于半瘫痪状态的“灯塔号”被

    浮冰推着又漂回了大海，上岛的计划自此搁浅。

    然而，对埃尔顿来说，这次旅行并不是完全失败的。返回英格兰的

    途中，“灯塔号”再次停靠在了特洛姆瑟港。埃尔顿来到书店闲逛，他

    的目光被一本讲述挪威境内哺乳动物的大厚书吸引了，书名叫《挪威哺

    乳动物》(Norges Pattedyr)，作者是罗伯特·科利特(Robert

    Collett)。埃尔顿并不认识挪威语，然而在好奇心的驱使下，他鬼使

    神差地从身上仅剩的3英镑里拿出1英镑，买下了这本书。正是那本书，被埃尔顿宣称“改变了我的生活”。

    返回牛津之后，埃尔顿找了一本挪威语词典，不厌其烦地逐字逐句

    翻译了一部分内容。其中有大约50页的内容与旅鼠有关。旅鼠外型与豚

    鼠相似，只是略小。埃尔顿从未见过这种动物，但是很快就对它们着了迷。科利特在书中曾经对触目惊心的“旅鼠年”进行了描述：有些年份

    的秋天，斯堪的纳维亚半岛上的高山与苔原上会出现数量惊人的啮齿类

    动物集体迁徙的情景，其景象之壮观，令见过的人们都感到震撼，而相

    关的记述可以上溯至几个世纪之前。

    埃尔顿收集了资料，对旅鼠爆发的年份进行了图表分析，发现了其

    每隔三四年就会爆发的规律。根据资料他绘制了一幅地图，发现斯堪的

    纳维亚半岛上不同地区、不同种类旅鼠的迁徙行为似乎都发生在相同的

    年份。那天，他在自己位于牛津大学校园一栋老建筑内的格子间办公室

    里，目不转睛地盯着铺满了地图的地板，一待就是几个小时。直觉告诉

    他，肯定有什么东西被他错过了。灵感到来时他正坐在马桶上，毫无预

    兆地犹如闪电划过夜空般，他瞬间就想通了。正如阿基米德在浴缸里发

    现了浮力，埃尔顿在马桶上想到了旅鼠的数量暴增是周期性的。那个时

    代，动物学家们一致认为动物的种群数量都是大致稳定的。埃尔顿意识

    到这个结论可能是错误的，动物种群数量的波动性可以非常大。

    紧接着，埃尔顿想搞清楚这是不是一个普遍现象。虽然并没有报告

    显示加拿大的旅鼠也存在迁徙行为，埃尔顿却能够从食物链的角度出

    发，推断出这个事实的存在。有一本加拿大博物学家撰写的书籍，其中

    描述了一些动物的种群波动现象，包括北极狐。事实上加拿大旅鼠是北

    极狐的食物来源之一。哈得孙贝公司是一家从事动物皮毛交易的公司。

    埃尔顿从这家公司取得其每年收获的狐皮数据，并发现狐皮与旅鼠之间

    存在很高的相关性，那些狐皮数量到达区域性顶点的年份与挪威的“旅

    鼠年”高度重合。

    埃尔顿的食物链理论还在不断得到印证。旅鼠也是鸟类的捕食对

    象。埃尔顿陆续发现了挪威南部的短耳鸮数目常常在“旅鼠年”达到峰

    值，与其具有同样特性的还有短耳鸮的捕食者——游隼。

    作为被捕食对象，旅鼠并不是唯一的数量会波动的种群。埃尔顿发

    现加拿大兔(美洲兔)的种群数量也是波动的，基本上每10年会出现一次峰值，之后迅速回落。这种兔子是加拿大山猫最喜爱的食物。博物学

    家们曾这样描述加拿大山猫的食性：“它们以兔子为生，跟着兔子跑，满脑子都是兔子，甚至尝起来也像兔子。兔子多的年份它们也繁荣，兔

    子少的年份，它们就饿死在没有兔子的树林里。”哈得孙贝公司最喜欢

    收购的产品之一就是加拿大山猫的皮毛。幸运的是，该公司完整地保留

    了自1821年起全部的皮毛交易记录。当把这些数据以图形表现出来，你

    就会发现，皮毛交易量也存在10年轮回，且时间上与兔子的数据完全重

    合(如图2-4所示)。

    图2-4 加拿大北部的山猫与美洲兔数量以10年为周期的变化。埃尔顿用哈得孙贝公司的资料做

    研究，发现山猫与美洲兔数量的涨跌均基本以10年为一周期。

    From Elton (1924).

    埃尔顿认为，这种周期的存在为揭示动物生态圈神秘的运作方式带

    来了一丝曙光，至少证明了动物种群数量在不受任何限制的前提下，可

    以爆发出惊人的增长动力。出于同样的考虑，旅鼠及美洲兔的数量在爆

    发之后骤减，揭示了外部作用力的存在，譬如流行性疾病等，这些外力

    可以迅速使种群数量减少。并且，这些周期也显示了以食物网为媒介，单种群数量变化是如何影响到其他种群的。

    简而言之，类似周期的存在表明，动物种群数量是受到很多因素调

    节的。埃尔顿于1924年完成了《动物数量的周期性波动》(PeriodicFluctuations in Numbers of Animals)的初稿。他并不清楚的是，这

    篇45页的文章日后会成为新晋学科生态学的奠基石。年轻的科学家接下

    来做的事情，就是为其筑基。

    民以食为天

    1926年，埃尔顿曾经的导师朱利安·赫胥黎开展了一项工作，他把

    许多生物小故事集结成册，想以系列丛书的形式发表。他非常热情地邀

    请当时的前沿人物来撰写这些书籍，包括那些专注于全新甚至是仍处于

    萌芽阶段的理论的思想者们。埃尔顿当时只有26岁，然而三次极地探险

    经历以及他论文中表现出的原创性思想，都足以让赫胥黎向他伸出橄榄

    枝。埃尔顿应邀撰写一本关于动物进化理论的短篇。

    埃尔顿全身心地投入了这件事。在靠近牛津大学博物馆的寓所中，他几乎每天都从晚上10点工作至凌晨1点，他仅仅用了85天就完成了这

    本书!虽然是快速完成了工作，但《动物生态学》(Animal Ecology)

    无论在内容还是形式上都堪称经典。此书共200页，内容引人入胜，娓

    娓道来，充满了生动形象的类比。各篇章之间逻辑紧密，紧紧围绕中心

    思想展开叙述；同时也留足篇幅介绍了一些新生态科学中的有趣故事。

    埃尔顿说，他的书“主要是从动物的社会经济学角度出发”，把人

    类社会与动物种群做了仔细的比较研究。埃尔顿这样组织了他的语

    言：“非常明显，动物也能够组成复杂的社会，就算与人类做比较，动

    物社会也同样精彩，同样让人充满了探索的欲望。并且在这一切背后，你还能够发现经济学法则的影子。”这种类比结论深深地根植于生物学

    理论当中。18世纪伟大的博物学家卡尔·林奈(Carl Linnaeus)，与

    比他晚一个世纪出生的同样伟大的达尔文，他们都是“自然经济学”理

    论的拥趸。其寓意在于，与人类社会类似，动物群落是由生活在不一样

    的环境中、扮演不一样角色却又相互影响的生命组成的。“诚然，对发现动物界的普适定律，刚开始我们并不抱以希

    望。”埃尔顿对环境标本进行了深入研究，正如他在极地考察中所采用

    的方法那样。“我发现了一些可以将动物种群分解成小块的原理，它们

    的运用导致很多显著的困难都奇迹般地消失了。”

    这些原理的原发地，正是埃尔顿特别强调的食物与食物链。他把食

    物比喻成动物社会经济中的“现金”。埃尔顿主张：“对任何动物而

    言，最基本的动力都是找到充足的食物。食物最容易引起动物社会当中

    的争端与冲突，而动物社会的结构与社会活动都是以解决食物供给问题

    为先决条件的。”埃尔顿在该前提的基础之上，以中国古老谚语的形式

    总结了每一条发展出来的原理。

    食物链 大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米，虾米吃烂泥。

    在多种族生存的生态系统中，食物链的存在形成了某种“经济联

    系”。捕食与被捕食的关系将所有的动物联系在一起，植物则处于整个

    食物链的底层。在埃尔顿的假说里，食草动物处于动物社会中的底层，以它们为食的食肉动物则处于更上游的地位，食肉动物的捕食者们再逐

    级向上，直到出现没有天敌的某物种，食物链才会结束。

    埃尔顿认为，食物链的结构与不同层级上物种的体积大小有关。

    食物的体积 老鹰不会与小鸡抢食吃。

    埃尔顿主张食物的体积是决定食物链结构的重要条件。被捕食对象

    的体积太大会导致捕食难度增加，体积太小则难以提供足够的能量来维

    系生命活动。例如，食肉动物的种群一方面受到该物种捕食能力的限

    制，另一方面也与它们能否获得足够的食物资源有关。

    这种体积因素会对食物链中处于不同层级的动物数量产生巨大的影

    响。数量的金字塔 一山不容二虎。

    埃尔顿注意到，处于食物链底端的生物数量总是很多，而顶端生物

    如老虎，其数量往往十分稀少。通常可以观察到的现象是，处于食物链

    两极的生物数量有着巨大差别，顺着食物链层级往上呈现逐级递减的趋

    势。埃尔顿称之为“数量的金字塔”。

    他举了英国橡树林的生态环境作为例子，其典型生态的组成包括：

    数目庞大的植食性蚜虫，蜘蛛与步行虫科作为蚜虫的捕食者仅仅是数量

    繁多，再上一层的小型鸣鸟数量只能说是平平，处于最顶端的老鹰仅有

    一两只。另一个例子是埃尔顿在北极地区获得的第一手资料，大量的甲

    壳纲动物为鱼类提供养料，海豹作为鱼类的捕食者，又会遭到北极熊的

    猎杀。埃尔顿断言，类似的金字塔存在于所有的动物生态系统中。

    数量的金字塔说明，动物的区域性数量平衡是存在的。一个更为关

    键的问题是，这种种群密度的保持是如何实现的？动物种群如何在过量

    增长与濒临灭绝两种极端之间寻找平衡？埃尔顿认为，大体而言，数量

    扩张受到上层捕食者、病原，还有食物供应的限制。捕食对象数量锐减

    会对捕食者的捕食行为造成压力，捕食者会应激转向第二或第三选择，捕食对象得以休养生息。这就是自然界中种族灭绝不会轻易发生的原

    因。

    埃尔顿对动物种群数量调节过程的描述，与坎农对内稳态的理解有

    相通之处，即某水平线上的维持依靠的是作用力与反作用力的相互角

    力。埃尔顿并没有使用这个概念，直到坎农将其思想宣之于世，之后的

    生态学家们才将其推广开来。

    埃尔顿认为，动物数量的调节机理，在理论与实践中都具有重要意

    义，这部分内容在他的书中占了14的篇幅。同时他也承认：“必须在

    广义上指出的是，目前我们所了解的调节法则实在很少。”

    该书出版之后，生态学家们受到鼓舞，纷纷踏上了寻找这些调节法则的道路，正如当年在坎农的号召下，生理学家们才开始积极探索人与

    动物体内的调节过程一样。

    我们的新征程就要开始了。

    不过在此之前我还想提一件小事，埃尔顿的新书曾在意想不到的地

    方激发了人们的想象。埃尔顿曾在科利特的书中读到过，“旅鼠年”到

    来之时，庞大的旅鼠军团会疯狂地冲下山坡。他在《动物生态学》中是

    这样描述的：“旅鼠的疯狂行为通常发生在夜晚，它们会迁徙上百英里

    的距离，最后到达海边，义无反顾地跳下去。它们一直游啊游，直到死

    亡。”这事实上是埃尔顿读过科利特的书后，想象延伸的结果。他毕生

    从未见过一只旅鼠及其任何迁徙行为，更别说如此触目惊心的自杀行

    为。

    人们的好奇心持续发酵，1958年迪士尼拍摄的一部长纪录片《白色

    旷野》(White Wilderness)当中，也描述了旅鼠的集体自杀行为。解

    说员的画外音声情并茂：“每只老鼠都因充满欲望而变得疯狂，继而歇

    斯底里到不可自控。”然后观众看到旅鼠从高高的悬崖跳入海中的情

    景。非常抱歉，那些动物都是被电影导演扔下悬崖的。

    颇具讽刺意义的是，这部电影后来一举获得了某学院奖。在大肠杆菌中发现的事实，同样适用于大象。

    ——雅克·莫诺和弗朗索瓦·雅各布

    埃尔顿的工作总结了动物数量的调节法则在自然界及实践领域的重

    要性，而坎农阐述了生理调节对于动物和人类健康的重要性。这些都是

    意义非凡的成就。然而，这两项工作本身，都不能正确解释在宏观生态

    系统里或是单个生命体内，某种物质的数量是如何被精确调节的。

    关于“解码调节法则”这项工作，生态学家与生理学家所面临的挑

    战大不相同。对埃尔顿及其“同部落”的人来说，其工作对象大多是生

    活在固定区域的肉眼可见的动植物。但是，生态学研究是一项基于观察

    与描述的工作，生态学研究人员缺乏的是有效的研究手段。

    与之相反的是，坎农及其同僚恰恰对设计实验十分在行。但是在20

    世纪30年代，生理学研究极大地受限于在人体组织与器官水平上的临床

    观察。而生理学真正的研究对象却都存在于肉眼不能观察到的、难以分

    离和鉴别的分子水平之上。

    简而言之，生态学的发展受限于研究手段，生理学的发展受限于研

    究工具。

    在接下来的3个章节中，我将讲述一些生理学的重大发现。这其

    中，有的发现是普适规律，也有针对性很强的特异规律。很有意思的

    是，第一个突破来源于对一种无躯体生物的研究，它们是一种生活在人

    类消化系统里的微型细菌(见第3章)。这项开创性工作的重要性毋庸

    置疑，虽然仅仅是一项细菌内的发现，后来却被证明是一种普遍存在于

    各种微生物，甚至是人体中的重要调节机制。正是沿着前辈们披荆斩棘

    开辟的道路，一些人类特异的生理过程才得以被层层剥解，例如第4章

    中将讲到的胆固醇的新陈代谢过程，以及第5章中涉及的细胞的生长繁殖过程。这些发现的结果，带来了生命科学领域真正的革命。而这些成

    就，远远超过了坎农的视野及想象的极限。

    除此之外，还需要特别指出两点。首先，这些实验结果进一步加固

    了分子生物学家弗朗索瓦·雅各布(Fran?ois Jacob)提出的“生命的

    逻辑”的概念。其本意在字面意思上当然是成立的。其基于生命个体的

    衍生假设依然成立，这种假设与坎农提出的“身体的智慧”有异曲同工

    之妙。我相信，深刻理解这一逻辑，能够极大地提高我们对于生命体工

    作方式的认知。

    还有一点也非常重要，决定了本书内容的布局与写作方式，即类似

    的规则与逻辑在宏观生态学领域依然适用。在本书的第三部分，我将循

    序渐进地讲到一些特定的生态学法则。而现在提出这个概念，是为了让

    读者们在接下来几章的阅读中有意识地注意到这两者之间的相似性，将

    阅读的重点放在两者之间的比较上，而不是仅仅关注每个独立故事的细

    节。细胞严格地按照需求调整工作方式，它们只有在必要时工作，并

    拒绝一切额外负担。

    ——弗朗索瓦·雅各布

    英国并不是唯一对极地探索感兴趣的国家。在20世纪初，世界上有

    数个国家向南极和北极地区派出了科学探险队。它们当中，有的是出于

    经济与国家策略的考虑，有的是为了捍卫国家荣誉，仅有少数情况下是

    真正以对科学的好奇心为出发点的。

    1934年7月11日，法国三桅帆船普夸帕斯四号(字面意义：为什么

    不？)驶离了位于诺曼底海岸的圣马洛，向着格陵兰岛的冰封海岸进

    发。此次探险的领队是著名的极地探险家让–巴普蒂斯特·沙尔科

    (Jean-Baptiste Charcot)。他本是医生出身，中途放弃事业，最终

    使他声名鹊起的却是两次法国政府资助的南极科学考察行动。两次参与

    行动的船只分别是1903—1905年的法兰西号，与1908—1910年的普夸帕

    斯号。沙尔科在到处是冰、暴风雪及零下40摄氏度的恶劣天气里，捱过

    了极地漫长的黑夜，克服了无尽的困难，最终发现了新大陆，并绘制了

    超过2 900千米的海岸线与岛屿图。他不仅成了国家的英雄，同时也赢

    得了同行们的尊重。第一次世界大战结束后，他又将目光投向了北极。

    此次航行是这位67岁老人的第25次极地探险，也是他第10次造访格陵兰

    岛(如图3-1所示)。图3-1 1934年，普夸帕斯号在格陵兰岛。

    Photo by Jacques Monod, ? Institut PasteurArchives Jacques Monod.

    船上的33名男船员全部是志愿者。还有6名在校大学生，他们其中4

    人会在安马赫夏利克村下船，作为“人种志”学习的一方面，他们要与

    当地的因纽特人生活一年。剩下的两人将在船上及沿岸展开科学考察，24岁的雅克·莫诺(Jacques Monod)就是其中之一。

    莫诺在法国著名的港口城市戛纳长大，是个有经验的帆船手。尽管

    如此，与沙尔科的其他船员相比，他还是显得很业余。他对即将面临的

    风险一无所知。这位年轻的动物学家放弃了在巴黎大学的科研工作，就

    是为了加入沙尔科的探险队，参加这次为期两个月的北极探险之旅。他

    的工作性质与埃尔顿及牛津大学的探险队非常类似——收集标本。离开法国后的第12天，他们的船在法罗群岛停了下来。完成对热水

    器的维修后，普夸帕斯号驶向冰岛，并在那里补充了煤炭之后就向格陵

    兰岛进发了。莫诺对沿途海里的浮游生物进行了采样，包括小的甲壳纲

    动物、海蠕虫及其幼虫。他所做的就是只站在甲板上拉拉渔网而已。越

    向北温度越低，越来越多的冰出现在水面上。当船靠近格陵兰岛东部海

    岸的斯克斯比湾时，厚厚的冰层封锁了它前进的道路。整整5天，普夸

    帕斯号艰难地前进着，一面靠着瞭望员寻找转瞬即逝的冰缝，一面由一

    名船员在船尾处推开那些可以随时损毁推进器的巨大冰块。

    等到终于上了岸，留给莫诺去收集海洋生物物种的时间只剩下了3

    天，之后他们将立即前往昂马沙利克。为了收集岩石与矿物标本，莫诺

    和一位同伴出发了，他们的目标是翻越环绕冰峡的山峰。他在给父母的

    信中这样描述了当时的心情：“这里有无数壮美的奇景，我的天啊，我

    是多么希望你们也能感受这份摄人心魄的力量啊!”

    船上的煤炭日益减少，普夸帕斯号急需返回冰岛补给。然而，突然

    变化的天气让情况变得糟糕起来，狂风卷着暴雨不期而至。由于煤炭已

    经消耗殆尽，沙尔科下令不惜代价继续前进，哪怕这意味着要在能见度

    极低的情况下绕行冰川。幸运的是，所有船员的齐心努力让他们到达了

    雷克雅未克(冰岛首都)，在那里得到了补给，之后安全地返回家乡。

    莫诺将他的观察笔记与标本大致整理了一下并发表出来，然而他并

    没有成为一名极地生物学家。两年以后，他再次收到邀请加入普夸帕斯

    号前往格陵兰岛的第二次征程。莫诺本来很想参加此次航行的，但是在

    最后一刻他改变了主意，决定去加州理工学院学习遗传学，师从诺贝尔

    奖获得者托马斯·亨特·摩尔根(Thomas Hunt Morgan)。

    后来发生的事证明，这是一个非常幸运的决定。1936年9月15日，在格陵兰岛卸下货物之后，普夸帕斯号又一次停靠在了雷克雅未克，它

    静静地等待着一场暴风雨过去，接着就载着船员们踏上归途。然而，仅

    仅过了几个小时，它就被一场猛烈的暴风雨困住了。9月16日清晨，船头与船尾的桅帆都已变成了碎片，无线电天线也被船头的三角帆砸坏。

    整条船基本上已经处于瘫痪状态，只能随波逐流，最后撞上了礁石，彻

    底沉没。除了一人幸免于难，沙尔科及43名船员皆葬身于冰冷咆哮的海

    水中。

    莫诺的幸运随后也被证明是生命科学领域的一大幸事。虽然他在加

    利福尼亚州还默默无闻，但这并不影响他日后成为分子生物学领域的奠

    基人之一。他与合作者们共同努力，在分子水平上解码了一些最基本的

    生命调节法则，这些发现最终引导他再次北上，而此次的目的是去斯德

    哥尔摩领取诺贝尔奖。

    在那之前，他也经历了一场漫长而令人绝望的“暴风雨”。

    一段插曲

    从加利福尼亚回来之后，莫诺回到巴黎，在巴黎大学继续开展研究

    工作。他希望找到一个有意思的课题大干一场，同时借以完成博士论

    文。

    当时生命科学领域的话题还是围绕着一些简单问题展开的，实在是

    因为人们对于细胞内部的活动一无所知。人们已经在显微镜下观察到了

    细胞分裂繁殖，并认为这是细胞的标志行为之一。随之而来的问题颇具

    埃尔顿的风格：什么养分是细胞生长繁殖所需要的？又是什么决定了细

    胞的数量？

    在去加利福尼亚之前，莫诺已经开始着手进行一些相关实验。然

    而，他最初选取的实验对象是一群在实验室条件下生长十分缓慢的单细

    胞原生动物，它们显然不能胜任模式生物的角色。在就职于巴斯德研究

    所的微生物学家安德列·利沃夫(André Lwoff)的建议下，莫诺改用

    培养条件下可快速生长并繁殖的细菌进行实验。在此之前，研究人员都会使用成分不清的培养液进行细菌培养，如

    磨碎的牛脑。莫诺做出的第一项改进，即使用组成成分清晰的营养液。

    这样，通过增减每种营养成分及这些营养成分的组合，他就能够系统地

    考察每种营养成分在细菌生长过程中的作用与影响力。通过实验，他明

    确地指出，细菌的生长与营养液中含有的碳水化合物存在比例关系，具

    体到实验当中，这就是特指某一种糖，可能是葡萄糖，也可能是甘露

    糖。这个现象映射了存在于营养条件与细胞生长之间的一种非常简单的

    关系：细菌摄取可以获得的食物，并用于自我复制。

    1939年夏天到来之前，在莫诺的工作渐渐有了起色时，欧洲又一次

    被战争的流言击中。与很多法国人一样，莫诺并不认为战争会真的发

    生。1939年8月31日，莫诺还在给父亲的信中这样写道：“不会有战争

    了。希特勒……非常清楚这样做的代价是什么。”然而就在第二天，德

    军入侵波兰，并同时向英国与法国宣战。

    法国与德国之间的战争并没有立即爆发，几天过去了，几个星期过

    去了，甚至几个月过去了，一切还维持着表面上的平静，底下却暗流涌

    动。由于莫诺已经30岁，一旦战争爆发，他就只能被派去做一些无聊的

    后勤工作。但他不想让自己的科学天赋被埋没，他希望自己有一席用武

    之地。最终他决定离开巴黎大学，应征入伍，想成为一名通信工程师。

    就在莫诺刚刚完成初期训练时，1940年5月10日，德军向荷兰、比

    利时和法国北部发动了大范围进攻。几天之内，法国军队就被打得溃不

    成军。莫诺所在的团甚至都没有能离开营地一步，战役就已经结束了。

    莫诺的好运又一次庇护了他，他并没有被俘。法国投降之后，他返回德

    军占领的巴黎继续工作。

    细菌都爱吃什么

    30岁的年纪对于一个研究生来说，已经不小了。莫诺急于找到一个课题去完成他的博士课业。为了弄清细菌繁殖与培养液当中糖的关系，他做了大量的实验。1940年秋天，他开始改变实验条件，用不同种类糖

    的组合取代单种糖分，以期看到一些不同寻常的结果。

    通过对细胞浓度的检测及绘图，他发现这些曲线大多与之前仅用一

    种糖做实验时得到的曲线并没有什么不同。这些曲线都呈现出明显的三

    个阶段，短暂的缓慢生长期之后即进入细胞以几何倍数增长的快速生长

    期。细胞数量每30～60分钟就会翻倍，最后到达平稳期，细胞浓度不再

    发生变化。但是，也有例外。某些不同糖的组合会使曲线形状发生变

    化，原本的快速增长期被分成两段，第二段当中又包含了一个短暂的缓

    慢生长期(如图3-2所示)。

    莫诺感到十分迷惑，他向利沃夫展示了“两段式生长曲线”。利沃

    夫犹豫着说出自己的想法：“这可能跟酶的适应性有关。”

    图3-2 雅克·莫诺的两段式生长曲线。左侧是细菌在含有葡萄糖与甘露糖的培养基中的生长曲

    线，右侧是细菌在含有葡萄糖与麦芽糖的培养基中的生长曲线。起初两者都是呈现指数级生

    长，右侧曲线在中间曾短暂地滞留于平稳期(箭头所指位置)，之后再次恢复指数级生长。这

    个平稳期以及第二段生长曲线成为莫诺的理论成立的基础，并且，他在有生之年真的即此获得

    诺贝尔奖。

    Figure drawn by Leanne Olds based on original data in Jacques Monod’s laboratory

    notebooks.

    莫诺的回答是：“酶的适应性？从没听说过啊!”利沃夫找来了几篇早年的论文，讲述的都是细菌或酵母细胞如何适

    应生长环境的过程。当新的营养物质加入的时候，细菌或酵母细胞就

    会“制造”出可以降解该种成分的酶来。神奇的是，简单的单细胞生物

    居然能够针对特定的化学物质生产出对应的酶来，这其中的原因的确是

    个谜。从那时起，莫诺就下决心一定要解开这个谜团。

    莫诺发现，第二段生长曲线是否出现与生长环境中提供的糖的种类

    直接相关。这一点似乎说明，细菌对糖的选择是有倾向性的。它们天然

    地就可以摄取某些种类的糖，而对其他糖类成分，则需要花时间制造出

    相对应的酶来。他就此假设，两段式生长曲线的出现，是因为细菌首先

    消耗的是原生就能适应的糖类，直到这种糖被消耗完，细菌才会转向其

    他次优选择的糖类。

    为了证明这个假设的正确性，他调整了所加入糖分的比例。他的理

    由是，如果细菌对不同的糖类存在选择性，那么在含有不同比例的糖的

    培养液里生长的细胞，其第二生长曲线出现的时间点会随着比例的变化

    而变化。实验结果与他的假设完全吻合(如图3-3所示)。

    图3-3 两段式生长曲线的前段与后段曲线之间的比例取决于两种糖分的比例。莫诺在实验中尝

    试了两种糖分的比例梯度，分别是1:3，2:3和3:1，随着第一种糖分的比例升高和第二种糖分的

    比例减少，头段曲线长度逐渐增加，后段曲线则逐渐缩短。这表明，细菌首先消耗的是第一种糖，之后才是第二种。

    From Monod (1942), modified by Leanne Olds.

    利沃夫惊叹于莫诺在实验设计方面的天赋，这几乎表现在莫诺的每

    一次实验与探索当中。巴黎大学最终授予了莫诺博士学位。令人遗憾的

    是，他的课题委员会当中的一位成员却宣称“巴黎大学对莫诺的研究方

    向一点都不感兴趣”。

    莫诺希望能够继续研究细菌在“第二生长期”针对某些糖分产生的

    酶。正在他准备大干一场的时候，他又一次不得不中断了研究工作。德

    军的占领仍然在继续，巴黎的气氛变得越来越紧张，莫诺的妻子奥黛特

    (Odette)是犹太人，对她来说这里更非久留之地。她带着孩子们来到

    了法国南部相对安全的地区。莫诺早就预见到，当盟军打回来的时候，法国必将成为正面战场。他决心投身战斗，于是加入了巴黎最富有战斗

    精神的抵抗组织“游击队员”(简称FTP)。

    莫诺的工作主要是负责收集情报以及协调盟军空投武器。曾经有好

    几个月，莫诺都过着双面人的生活，他既是巴黎大学的科学家，又是抵

    抗组织任务的执行者。为了躲避搜查，他甚至往实验室门口的长颈鹿标

    本的腿里塞过情报。随着德军的搜查力度越来越大，莫诺所在抵抗组织

    的一些上级与同事被捕后惨遭折磨，巴黎大学和家里也都变得不安全

    了。此时利沃夫伸出了援手，他在巴斯德研究所向莫诺提供了避难场

    所，在那里他又继续了几个月的研究工作。最终，莫诺不得不完全放弃

    了研究，全面转入地下，每天变换着伪装，躲在组织成员提供的安全屋

    里(如图3-4所示)。图3-4 雅克·莫诺投身法国抗战组织的身份证明，于1944年。莫诺是法国内部武装力量组织的

    一名军官。由于抗战组织成员不能使用真名，他当时的化名是“马利沃特”(Malivert)。

    Image courtesy of Oliver Monod.

    在加入抵抗组织“法国内部武装力量”(FFI)之后，莫诺成为一

    名高级官员，负责组织暗杀行动及处决与敌军合作的叛徒等事务。1944

    年8月，莫诺作为一名指挥官参与了解放巴黎的战争。之后，他正式成

    了法国军队的一名军官，直至德国投降。

    酶的调节法则

    时间已经过去了6年，战争让莫诺、他的家庭和他的祖国饱受创

    伤、停滞不前。所以当战争终于结束时，莫诺迫不及待地想要将那些黑

    暗的记忆抛诸脑后，立即投入到科研工作当中。这时利沃夫代表巴斯德

    研究所向他发出了邀请，莫诺接受了。

    莫诺重拾旧业，接着战前进行的工作继续摸索。不得不承认的是，酶适应理论背后的逻辑非常引人入胜：细菌，这种个体细小的单细胞生物，在显微镜下也就是勉强可见，尚未分化出任何神经网络及内分泌系

    统，形象地说，就是生物膜包着一堆化合物。作为这样简单的生物，它

    们是怎么知道对不同的糖类要生产出特定的酶来进行消化的呢？

    酶的本质是蛋白质，而细胞能够生产的蛋白质有成千上万种。莫诺

    意识到，他的问题从根本上说是一个有关调节过程的问题：在特定情况

    下，细胞是怎样“决定”生产特定的某种酶的呢？

    莫诺坚信，比起单纯解答微生物的嗜糖习性而言，了解细菌细胞对

    酶生产的控制调节方式更为紧要。他认为，更复杂的生命体内存在不同

    分化类型的细胞的原因，与单细胞如何调节生成某种特定酶的机理，在

    一定程度上是相通的。例如，红细胞生产血红素蛋白质，其作用是运送

    氧气；而白细胞能够生产抗体蛋白质，用以对抗感染。莫诺相信，只要

    弄清楚细胞对蛋白质生产调节的原因及过程，就会为了解细胞分化的原

    因与过程提供更多的思路和参考价值。毫无疑问，这将对揭示生命活动

    更深层次的原理产生重大影响。

    为了解开这个谜团，莫诺决定将注意力仅放在一种糖和与其对应的

    蛋白质上，即乳糖与β–半乳糖苷酶。细菌原生地倾向于消耗葡萄糖以

    转化为能量。乳糖作为葡萄糖与半乳糖结合的双体化合物，并不能直接

    被细胞消化利用，而是必须在β–半乳糖苷酶的作用下“一切为二”，释放出可以被细胞直接利用的葡萄糖，这才算是间接地参与到能量转换

    的过程中。

    20世纪40年代晚期到50年代初期，是分子生物学黄金时代到来前的

    黎明，那时并没有优秀的范例指导人们如何展开实验。莫诺及其团队致

    力于发展实验技术，以求在实验当中得到更多更有效的结果。其中一个

    重要的发现即糖的存在诱发了对应的酶的生产。从某种程度上可以假

    设，糖分子可以结合某种细菌体内没有活性的酶，通过这种形式将其激

    活。通过一系列精巧且非常有挑战性的实验之后，莫诺和他的团队终于

    破解了这个难题。莫诺的实验结果显示，正是乳糖精确地控制着β–半乳糖苷酶的产

    生。当大肠杆菌生长在没有乳糖的培养环境当中时，一个细胞内的β–

    半乳糖苷酶仅有寥寥数个。一旦乳糖被加入培养基中，个体细菌细胞中

    的β–半乳糖苷酶分子将达到数千个之多，而这一切的发生仅仅需要几

    分钟。一旦乳糖被移除，β–半乳糖苷酶的合成会立刻停止(如图3-5

    所示)。看起来，β–半乳糖苷酶生产调节的开关就是培养基中的乳

    糖。因此，乳糖也被称为β–半乳糖苷酶的诱导剂。

    图3-5 酶的生产受到诱导剂的调节。在一群处于生长期的大肠杆菌中添加诱导剂乳糖，会导致

    β-半乳糖苷酶的产生。一旦移除乳糖，酶的合成自然就停止了。

    From Monod and Jacob (1961), redrawn by Leanne Olds.

    而这个过程对细菌细胞来说也非常合理：细菌细胞仅在有乳糖存在

    的环境下才会生产β–半乳糖苷酶，如果乳糖不存在，就没有必要浪费

    能量来生产这种酶。这种做法显然非常经济。问题是，这一切到底是怎

    样发生的呢？酶生产的调节法则是一个困扰了莫诺多年的问题，主要原因有两

    点：第一，他并没有找出所有起作用的成分；第二，关于调节过程，他

    的脑海中有一套固化的主观印象。从表面上看起来，作为诱导剂的糖一

    出现，细菌就开始生产对应的酶。莫诺和他的合作者们一直都认为诱导

    剂对酶的合成都是正向调节的。该过程如下图所示，箭头的方向表示调

    节的方向，本书中将沿用这一传统：

    事实上，他们的逻辑恰恰与事实相反，而且还有一个重要的组成部

    分没有进入他们的视野。

    我保证会解释他们最终是如何走上正途的，然而由于这个正确的逻

    辑对于理解调节过程甚至对于全书而言都是如此重要，在这里我不想让

    你们过于关注那些实验的细节而忽略了更大的蓝图，所以，我会首先告

    诉你们正确的答案，即乳糖如何调节β–半乳糖苷酶的合成。等回过头

    来时，我会解释莫诺和他的伙伴们是如何艰难地寻找答案的。

    莫诺没有发现的那个中间产物，位于乳糖与β–半乳糖苷酶之间。

    这种蛋白质可以被叫作“阻遏物”，因为它的主要功能就是阻遏β–半

    乳糖苷酶的合成。莫诺正是在意识到乳糖并不能直接地正向调节β–半

    乳糖苷酶的合成之后，才提出了这种逻辑上的大反转。即乳糖抑制了

    β–半乳糖苷酶的阻遏物，从而“解放”了β–半乳糖苷酶的合成过

    程。通俗地说，就是负负得正。

    这种酶生产过程中的双重负向调节，在生物体内充分体现出其合理

    性：当乳糖不存在时，β–半乳糖苷酶也不需要存在，因此β–半乳糖

    苷酶阻遏物的存在就非常合理；当乳糖存在时，它对β–半乳糖苷酶阻

    遏物的抑制作用使β–半乳糖苷酶的合成过程恢复，β–半乳糖苷酶参

    与到乳糖的水解过程当中，释放葡萄糖为细胞提供能量，而当所有的乳

    糖被消耗掉，其对β–半乳糖苷酶阻遏物的抑制作用也将消失，β–半

    乳糖苷酶的合成再次被停止，一切又恢复到了乳糖没有出现时的情景。

    以下示意图即表示了该过程，此处及之后全书中，都将用“⊥”代表负

    向调节：

    对单细胞生物来说，这是多么完美的逻辑。

    我很快会对阻遏物如何工作的细节做一些注解，但是就本书希望达

    成的目标而言，了解酶调节过程的重要性不在于了解细节，而在于更宏

    观地掌握其中的逻辑。突破往往源于打破偏见。当我们看到某种现象

    时，总是倾向于最直观的解释，跳过了因果之间的许多步骤。比方说，看到车辆在街道上行驶，人们通常想到这是司机踩了一脚油门，而不是

    司机松开了车闸。如果说A(如乳糖)的出现导致了B(如β–半乳糖苷酶)的出现，我们通常认为因为A所以B。而要想得出A抑制了B的某种阻遏物的结论，就需要展开想象的翅膀，进行大胆地假设。

    然而事实证明，小到分子，大到生态环境，所有的生命形式当中的

    网络结构的复杂性都超出了我们最初的想象。我们需要搞清楚这其中所

    有连接的意义及其本质，才能更深刻地理解，以及更理智地干预各种层

    级上存在的调节过程。

    要发现阻遏物及与其有关的调节逻辑，莫诺需要从头开始。

    阻遏物的发现

    从头开始，意味着需要运用遗传学的知识解决问题。试想，假设你

    对某种可见特征的产生过程感兴趣，比如说，花朵呈现出的粉色。想要

    弄清楚在花的颜色形成过程中起作用的成分，大致上有两种方法。一种

    是你可以采用纯粹的生物化学手段，把花瓣磨碎，然后在成千上万种成

    分当中纯化出可以利用简单化合物制造出粉色天然色素的酶。这个过程

    非常复杂，而且低效。

    还有一种是建立在遗传学知识之上的方法。首先培育1 000株该种

    植物，在其中找到花朵颜色不呈现出粉色的植株，譬如说白色。我们认

    为每株只开白色花的植物都存在一定的基因缺陷，准确地说是一个突

    变，这个突变导致了花朵不能正常地呈现粉色。接下来需要做的，就是

    研究这个缺陷基因。

    遗传学手段的高明之处在于，用一个结果可视化的实验找到了突变

    的目标基因。由于这个结论本身没有任何假设前提，因此其结果也是无

    偏差的。无论粉色花朵的决定因素是不是酶，只要其存在，就可以被这

    个实验反映出来。在过去的半个世纪当中，许多生物与医药领域的重大

    突破都是在遗传学方法的辅助下实现的。在下一章中，我会讲述两个医药领域里非常重要的例子。

    所以，莫诺和他的团队就开始寻找能够阻断β–半乳糖苷酶生产的

    突变型细菌细胞。他们筛选到了两种细胞。一种是所生产的β–半乳糖

    苷酶本身带有缺陷，其突变位点位于β–半乳糖苷酶基因本身。这是意

    料之中的发现。而另外一种突变型就显得比较有趣了：这种突变类型不

    需要乳糖的“诱导”就能够“天然地源源不断地”生产β–半乳糖苷

    酶，称为“组成型”。在组成型突变中，正常用于调节酶生产的开关失

    灵了。很显然，组成型突变的位点并不在β–半乳糖苷酶本身，并且该

    突变阻断了对β–半乳糖苷酶的调节。

    弄清楚组成型突变的工作原理是了解酶的调节的关键一步。最开

    始，莫诺陷入了死循环。他始终认为诱导剂通过正向调节控制酶的生

    产，而组成型突变不需要外来诱导剂就能生产β–半乳糖苷酶的原因可

    能在于它们能够在细胞内部生产β–半乳糖苷酶的诱导剂。莫诺的这个

    假说最终被证明是错误的。

    发现双重负向调节逻辑

    有一个人在这件事情当中起了很重要的作用，他的名字叫弗朗索瓦

    ·雅各布。雅各布在战前的理想是成为一名外科医生，他在诺曼底成为

    一名军医之后，由于一次意外严重受伤，他不得不中断了作为外科医生

    的职业生涯。之后他投身于科学研究工作，一个偶然的机会下，他加入

    了利沃夫的实验室，与莫诺的实验室只有一个走廊的距离。他当时的研

    究课题与病毒有关：有些病毒可以静静地潜伏于细胞当中，只有在某些

    条件下才能被激活，开始复制直至爆发。在很短的时间内，雅各布就研

    究出了一系列重要的用以在细菌细胞中研究基因的技术手段。1957年，他与莫诺开始正式合作，并且正是他的一项技术为理解酶调节的逻辑铺

    平了道路，并最终解释了这个问题。与人类和大多数动物携有双拷贝基因(一份来自父系，一份来自母

    系)不同的是，大肠杆菌只有一条染色体，其所有基因都只存在一份拷

    贝。将外源基因导入细菌细胞的技术在当时尚属前沿，雅各布就是这项

    前沿技术的拥有者之一。这项技术使他能够构建出带有多余基因拷贝的

    细菌细胞，利用这种技术，他就能够在带有正常基因的细胞(野生型)

    中导入突变的基因(突变型)，在野生型与突变型同时存在的情况下，检测细胞的表型。如果莫诺的假说成立，那么在野生型与突变型同时存

    在的情况下，胞内的诱导剂还能够继续产生并且可以持续激活β–半乳

    糖苷酶的合成，整个过程不需要胞外诱导剂乳糖的参与。

    雅各布与来自美国的访问学者阿瑟·帕迪(Arthur Pardee)完成

    了这个实验，但是他们得到的结果与莫诺的假设完全相反：这些同时含

    有野生型与突变型基因的细菌细胞仍然需要胞外诱导剂乳糖的存在才能

    激活β–半乳糖苷酶的合成。一开始大家都没有接受这个结果，反而猜

    测是技术上出了问题，直到他们重复了实验并得到了相同的结果。

    如果说实验技术没有问题，那问题就一定出在最初的假设上。事实

    上，这也是利奥·西拉德(Leo Szilard)给莫诺与雅各布的建议。利

    奥在转向生物领域之前是一名物理学家，也是巴斯德研究所的常客。莫

    诺与雅各布终于开始严肃地思考，他们意识到也许关于诱导剂的假说是

    不成立的。莫诺提出，诱导剂的作用并不是直接激活β–半乳糖苷酶的

    合成，而可能是通过抑制β–半乳糖苷酶的阻遏物，间接地启动β–半

    乳糖苷酶的合成。

    非常棒!双重负向调节逻辑让一切都顺理成章了。

    组成型菌株的突变并没有导致胞内诱导剂的产生，而是使酶的调节

    过程缺失了对酶合成有抑制作用的阻遏物，从而让酶的合成过程不受抑

    制地连续运转，这与诱导剂是否存在无关。在雅各布制造的菌株中，同

    时存在野生型与突变型基因，尽管突变型基因不能制造β–半乳糖苷酶

    的阻遏物，野生型基因仍旧能够正常生产该种阻遏物，从而使整个细胞体现野生型的表型。

    莫诺和雅各布都抛弃了对简单因果关系的执着，开始从全新的角度

    去审视问题，期待能够为难以破解的问题带来新的思路。

    一个周六的下午，虽然与妻子正坐在巴黎的一家电影院里，雅各布

    的思绪却早已从荧幕飘到了困扰他多年的难题上。雅各布的研究对象，是某些隐居在细菌细胞内部的病毒，它们可以被紫外线激活并开始自我

    复制的过程。雅各布想弄清楚紫外线如何能够启动病毒的复制。尽管当

    时与莫诺的合作已经非常深入，他却从未想过病毒的问题与莫诺的课题

    会有什么瓜葛。直到这一天，在黑暗的电影院里，雅各布又想起了被围

    困在细胞内部的病毒及其所携带的数条病毒基因。

    突然之间灵光乍现，他意识到病毒也可能是通过双重负向调节的方

    式被激活的，一定也存在一种针对病毒的阻遏物，使得病毒的基因复制

    一直处于被阻遏的状态，直到紫外线释放了这种阻遏，病毒的基因复制

    过程才会恢复。

    于是，又一次，正向调节的表象被证明是阻遏物被抑制的结果。

    两个看似不相关的问题殊途同归，使莫诺和雅各布相信这并不是一

    种少见的现象，而是细胞调节过程中的普适定律。大致而言，细胞内的

    蛋白质可以分为两类。一类是结构蛋白，代表细胞内负责催动化学反应

    的蛋白质，以及表达病毒组成部分的蛋白质。另外一类是调节蛋白，它

    们根据不同情况控制结构蛋白是否能够被表达。而且并不是所有的调节

    蛋白的调节能力都相同，大多数调节蛋白都受到更上游的调节蛋白的控

    制。

    莫诺与雅各布发现，双重负向调节无处不在，而且也有多种方法证

    明它们的存在。反馈调节

    除了将营养成分降解成有用物质以外，细菌与其他生命有机体还会

    利用简单的物质合成比较复杂但重要的成分。生命体内一切蛋白质都是

    由氨基酸组成的。当使用基础细胞培养液进行细菌培养的时候，细菌可

    以利用培养液中的葡萄糖与碳水化合物合成所有的20种氨基酸。

    但是，当细菌培养液中已经含有某一种氨基酸时，该种氨基酸的合

    成将会迅速停止。这证明细胞内存在调节机制，当环境中存在足量的某

    种氨基酸时，会特异性地下调该种氨基酸的合成酶。

    20世纪50年代，许多生物化学家致力于解开氨基酸合成的谜团。他

    们发现，每一种氨基酸的合成过程都包括数个步骤，通过逐级在氨基酸

    前体(以下示意图中的P)上增加修饰过程，最终形成我们所熟悉的氨

    基酸的结构。这些步骤可以被形象地描绘为包含了中间产物(示意图中

    的I1、I2等)的链式反应，而每一步中间反应的生成都有不同的酶作为

    催化剂。例如，给细胞培养液中加入色氨酸后发现，其合成过程中的某一种

    中间产物的合成中止了。这表示色氨酸作用于该链式反应的早期阶段。

    类似地，培养环境中加入异亮氨酸也使得其早期中间产物的合成遭到破

    坏。

    这些发现催生了一个新概念的问世：负反馈。它是指某种物质可以

    影响自身的合成过程，从而使该物质的量稳定在一个水平上。对细胞内

    各种生物合成途径的研究发现，生命体内的负反馈广泛存在，其作用形

    式大多表现为终产物对最早期的中间产物的抑制作用。

    生物合成过程中的反馈调节与酶合成的双重负向调节一样，都具有

    重要的生物学意义：当某条生产途径的终产物被过量表达时，细胞将不

    再浪费资源与能量继续生产该终产物及其中间产物；而当该终产物的表

    达丰度过低时，其合成过程将不再受到抑制，从而成功地被合成出来。

    有关细菌的前沿研究显示，分子之间可以通过4种作用方式影响丰

    度。我们将看到，其包含的一系列普适原理及一条有关调节的逻辑基本

    上涵盖了存在于所有物种中的各种生理过程。本章内容将在本书后文中

    经常回溯到。生命第二法则

    阻遏物及反馈抑制作用的发现在科学界掀起了热浪，人们对于了解

    分子水平上这两种调节方式起作用的方法显示了极大的热情。阻遏物的

    本质是什么？诱导剂又是如何工作的？而反馈机制到底是如何形成的？

    1961年秋天的一个深夜，莫诺造访了同事艾格尼丝·乌尔曼

    (Agnes Ullmann)的实验室。与往常衣着得体、精神抖擞不同，莫诺

    看起来疲惫且充满担忧，甚至他的领带都歪了。长久的沉默之后，他对

    乌尔曼说：“我想，我刚刚发现了生命的第二法则。”莫诺看起来很不正常，状态糟糕极了。乌尔曼让他先坐下来，然后

    端上他们最爱的苏格兰威士忌，让他压压惊。一两杯酒下了肚，莫诺站

    起来开始长篇大论。他可没疯，事实上他比任何时候都正常。他简要陈

    述了这些年来在阻遏物与反馈抑制调节理论研究过程中观察到的现象，然后将两种现象归于同一种解释。

    为莫诺的突破带来灵感的是分子的形状与大小。他当时思考的对象

    是实验室里正在研究的一种酶。酶属于大分子蛋白质，通常酶的体积是

    它们作用对象(也被称为底物)体积的100多倍，这些底物包括糖分子

    及氨基酸等。正如一把钥匙开一把锁那样，底物与酶的结合必须通过与

    酶表面的某段立体结构紧密契合，构成一个活性位点，而该位点往往也

    是剪切与修饰过程发生的场所。

    莫诺当时研究的酶是异亮氨酸生产过程中第一个中间产物的催化

    剂。该酶与其底物苏氨酸之间的化学反应过程可以被异亮氨酸阻断。莫

    诺想弄明白相对体积很小的异亮氨酸是如何嵌入酶的活性区域并阻碍酶

    与其底物的相互作用的。令他感到困扰的是异亮氨酸的构象与苏氨酸完

    全不同，理论上说，适合苏氨酸结合的位点并不适合异亮氨酸结合，那

    么有没有可能异亮氨酸根本没有与活性位点结合呢？

    莫诺回想了其他的负反馈抑制酶，在它们身上他都发现了类似的事

    实：它们都可以被与底物构象非常不同的小分子抑制。这代表什么呢？

    莫诺认为，反馈抑制作用的结合位点与酶本身作用的活性位点必定是两

    个独立的存在。酶，也就是这把“锁”，肯定存在两个钥匙孔：一个用

    来结合底物，一个用来结合抑制剂。

    酶和抑制剂的结合改变了酶本身的三维构象，使其活性位点不再适

    合与底物结合，类似于这个钥匙孔就消失了。莫诺给这种现象起了一个

    名字叫作“变构”，该词源自希腊文字，可理解为“变成其他物质”。

    他认为变构是细胞调节蛋白质活性的重要手段(如图3-6的上半部分所

    示)。在这个深秋的夜晚，一切神秘而不可解释的现象，其本质都得到了

    完美的还原。诱导剂与阻遏物的工作方式和反馈抑制调节并无二致，都

    是通过变构过程交替改变蛋白质的功能。阻遏物一定存在两个结合位

    点：一个用以结合其底物也就是DNA，阻断基因的表达；而诱导剂出现

    并与阻遏物的结合会物理性地改变阻遏物的三维构象，使其从DNA上脱

    落下来，从而启动了基因的表达(如图3-6的下半部分所示)。

    图3-6 变构现象是反馈抑制和酶的诱导过程的基础。(上)酶分子的三维构相存在可以与底物

    结合的活性位点，同时也存在可以与抑制剂结合的位点。当与抑制剂结合时，酶的构象发生变

    化，导致底物不能与酶正常结合。(下)阻遏物的一个位点用来结合DNA，另外一个则结合乳

    糖。结合了乳糖的阻遏物，其空间构象也将发生变化，导致其不能与DNA结合，从而打开了酶基

    因表达的开关。

    Illustration by Leanne Olds.

    莫诺已经手握两条可证明氨基酸或诱导剂等小分子决定着蛋白质大

    分子的构象与功能的证据。这条假设非常诱人的原因在于其简洁性和普

    适性。把看起来毫无关联的酶阻遏与反馈抑制调节联系起来之后，莫诺成功地找到了其中的潜在连接。而变构过程的确可以解释很多复杂的现

    象，如荷尔蒙如何在内分泌系统中发挥作用，以及神经递质如何协调神

    经系统等。因其涵盖范围之广，莫诺对于提出这样的假说仍感到如履薄

    冰，他需要乌尔曼的判断，于是就有了本节开篇的情景。

    如果说DNA是生命的首要逻辑，那么变构效应及其在基因与蛋白质

    调节过程中发挥的作用就可以被称作生命的第二法则。诺贝尔奖委员会

    肯定了莫诺和雅各布的发现，他们获得了1965年的诺贝尔生理学或医学

    奖。

    适用于大肠杆菌的理论也一定适用于大象

    莫诺与雅各布研究的意义并不局限于了解大肠杆菌对β–半乳糖苷

    酶的调节。与埃尔顿和坎农的成就类似，他们的发现具有根本性与普适

    性，是对众多类似现象根源的发掘。

    埃尔顿提出的生态系统是生命体通过食物网产生连接的社会形态，坎农认为生命体的本质是各组织器官通过神经网络与内分泌系统交接协

    调。与他们的观点殊途同归，莫诺与雅各布认为“细胞内的生命活动也

    是各种大分子通过复杂而精准的系统相互作用，达到调节它们的合成与

    功能的目的”。

    莫诺与雅各布热情洋溢地讲述他们的经历，包括如何将研究单细胞

    细菌所得到的结论，运用到复杂的组织器官里去解释无头绪的现象等。

    1961年，他们信心十足地提出一个“众所周知”的公理：“对大肠杆菌

    适用的理论也一定适用于大象。”

    与其说这是一个公认的经得起考验的事实，倒不如将这看成是一种

    思维不受限制的大胆假设。虽然认同高等生命体内环境的复杂度是无法

    度量的，人们仍然坚持：我们不能肯定的是，在低等生物里发现的诸如变构抑制过

    程、诱导过程以及阻遏过程等主流的作用机理，也能够被更高

    等的已分化的组织所运用。但毫无疑问，这些机理的本质决定

    了它们的普适性，无论是在人类还是在大肠杆菌的生命过程中

    都能发现它们的影子，哪怕涉及具体的功能上是如此地南辕北

    辙。

    除了这些基本原理之外，莫诺与雅各布认为负向调节是在高等组织

    当中最重要的逻辑。在意识到癌细胞与正常细胞的区别是失去了对复制

    过程的负向调节时，他们提出癌症的病原可能来自遗传突变，比如细胞

    复制过程的阻遏蛋白基因发生突变可导致细胞不受控制地复制，或者是

    其他使该阻遏蛋白去活化的过程都具有类似效果。

    在接下来的第4章与第5章中，你会发现他们的推论非常具有先见之

    明，与事实已是无限接近了。比起在分子水平上改变坏基因，更好的方式是运用调节手段使好

    基因更好地工作。

    ——约瑟夫·戈尔茨坦博士致默克制药公司CEO罗伊·威格罗斯博士

    1935年6月29日，美国人安塞尔·季斯(Ancel Keys)与英国人布

    莱恩·马修斯(Bryan Matthews)已经接近了奥坎基尔查峰的最高点，这座山峰位于智利北部，海拔超过了6 000米。他们架了几根杆子，搭

    上几条毯子，就做出了一个简易的帐篷。漫漫长夜里，这是他们借以抵

    抗风雪与零下50摄氏度严寒的唯一避难之所。他们在海拔6 000米的高

    度上足足待了15天，其间数次登顶。他们征服安第斯山脉的壮举为后人

    立下了无法逾越的高杆。令人惊讶的是，这两个无畏的家伙并不是专业

    登山人士，他们的职业是生理学专家。

    季斯来自哈佛大学，马修斯来自剑桥大学。他们都隶属于一个由10

    人组成的国际高海拔远征队，此次智利之行的目的是研究人体如何适应

    超高海拔。奥坎基尔查峰上生活的原住民是世界上生存海拔最高的人

    类，其居住区海拔约为5 300米。在5 800米处还存有世界上海拔最高的

    矿脉。此次远征是历史上规模最大、到达海拔最高、时间最长、装备最

    先进且人员技术最精良的一次，其目的是了解在极端自然条件下人类是

    如何生存和工作的(如图4-1所示)。图4-1 在安第斯山脉的安塞尔·季斯。躺在地上的安塞尔·季斯正在接受抽血，目的是了解人

    体内环境在海拔6 000米的高度会发生什么变化。

    From Keys, A. (1936) “The Physiology of Life at High Altitudes.” Scientific

    Monthly 43(4): 309.

    以坎农、埃尔顿和莫诺为例，如果说一个科学家成功的标志之一就

    是有勇气去追逐好奇心的话，季斯的确是他们后来的同行者。天才儿童

    季斯在加利福尼亚州长大，他15岁从高中辍学，到亚利桑那州的岩洞中

    清理蝙蝠粪便，之后去科罗拉多州的金矿干活。他所从事的工种有个外

    号叫“猴儿”，主要工作是给开矿工人运送炸药。再次回到学校完成高

    中学业之后，他进入大学选修化学专业，又对学业丧失了兴趣，于是来

    到一艘往返于中国的远洋邮轮上当了一名油漆工人。有一次，他在海上

    经历了饥荒，除了酒精饮料什么吃的都没有。幸免于难之后他又回到了

    学校，在6个月之内先后拿到了经济学与生物学学位。他来到位于加利

    福尼亚州拉霍亚社区的斯克里普斯研究所，在那里获得了海洋生物学博

    士学位。他又在剑桥大学获得了生理学博士学位。之后，他加入了哈佛

    大学一个以疲劳为研究对象的实验室，并开始组织国际高海拔远征队在

    智利的远征。

    除了有追逐好奇心的勇气外，科学家们通常具有的第二个特点是从看似平常的现象中分辨重要线索的能力。例如，坎农会关注到猫的恐惧

    情绪，埃尔顿会沉迷于特罗姆瑟书店里一本关于旅鼠的书籍，而莫诺则

    会注意到细菌生长曲线上奇怪的位点。对季斯来说，他的机会来自一次

    为部队工作的经历。在奥坎基尔峰顶部附近度过的6天当中，季斯与马

    修斯赖以维持生命的仅有一点水与压缩食品。这段经历引起了军队军需

    部门的兴趣。随着战争在欧洲的爆发，美国时刻准备着向欧洲增援。他

    们认为有必要准备一些质量轻且不易腐的可携带食品，伞兵在地面部队

    找到他们之前将依靠这些食品维持生命。因此，国防部军需部门邀请季

    斯做他们的顾问。

    季斯再次搬了家，这次的目的地是明尼苏达大学。与他一起工作的

    是一名陆军上校，他与季斯一起在双子城最好的副食品店购买了各种食

    品，之后他们将食物分装并拿到当地的陆军基地开展实验。在佐治亚州

    的本宁堡开展了更多实验之后，一个约含3 000卡路里的食品包基本被

    确定下来，包括一节硬香肠或一个肉罐头、压缩饼干、一块巧克力、一

    块口香糖、火柴及几根香烟等。这些东西被包进防水包，可以塞进战士

    们的衣服口袋里。这些被称为“K-口粮”的装备，在1944年战争最高峰

    期，生产了超过一亿份。

    战争结束后，季斯又一次转移了注意力。他看到一份有关欧洲食物

    危机的统计报告，数据显示心脏病的致死率大幅下跌，与此同时美国男

    性的心脏病发病率却显著上升。是什么造成了这种差异呢？季斯在双子

    城地区召集了281名44～55岁的男子，这个项目将对他们包括饮食在内

    的60余项指标进行长期跟踪调查，目的是搞清楚这些指标的变化如何影

    响诱发心脏病的风险。

    与此同时，季斯走访了世界上许多地方，他每次讨论的主题都是心

    脏病。一位尼泊尔的同行告诉季斯，心脏病在当地发病率很低，并不属

    于重要疾病。季斯表示怀疑，并就此展开调查。通过对一群尼泊尔消防

    员的调查，季斯发现他们血液中的胆固醇含量比美国商人的要低上好多。在西班牙的贫困人口中他也发现了这一事实。季斯认为这里的因果

    关系十分明显，有钱人食谱中的高脂肪成分是导致心脏病发作的元凶。

    但是医学界的同仁对食谱、血清胆固醇以及心脏病之间的关系仍然

    缺乏认识。因此，季斯采取多方合作，在世界范围内选取了来自7个国

    家的12 000名男性，进行了一项规模空前的国际调查研究。这些被调查

    人员来自意大利、希腊、芬兰、荷兰、日本以及美国等国家，他们的食

    谱也天差地别。此次“七国实验”于1958年正式启动，参与者将接受每

    5年一次的跟踪调查。

    1963年，在明尼苏达州启动的实验与“七国实验”都得到了部分数

    据。在对明尼苏达地区的被访者跟踪调查了15年之后，季斯确认了一种

    与心脏病相关的主要风险因子，即血液中的胆固醇水平。平均每毫升血

    液中含有超过260毫克胆固醇的男性，罹患心脏病的概率是胆固醇含量

    低于200毫克的男性的5倍。同时，在第一个5年结束时，“七国实

    验”也得到了类似的结果。譬如说，芬兰东部地区居民胆固醇含量的平

    均值为270毫克，而克罗地亚居民的该项指标只有不到200毫克，芬兰人

    的心脏病发病率是克罗地亚人的4倍。

    季斯现在有确凿的证据证明人的饮食习惯与其罹患疾病之间有着必

    然联系。早在50年前，人们就已经了解到，在人体主动脉中，因动脉粥

    样硬化形成的斑块中胆固醇含量是一般动脉中同样物质含量的20倍还

    多。如果让动物摄取高胆固醇食物，会导致血液中胆固醇含量超标及引

    发动脉粥样硬化的症状。然而，直到进行了这些大规模的流行病学研究

    之后，人们才真正把胆固醇与心血管疾病联系起来，为人类敲响了警

    钟。

    这种相关性的存在虽然有价值，却并不能提供治疗心脏病的方法，原因是胆固醇并不是绝对的坏东西，事实上胆固醇在生命活动中所起的

    作用非常重要。首先，它是动物细胞膜的重要组成部分，细胞膜的存在

    使细胞内含物与其外部环境完全隔离开来，外部环境不能任意地改变胞内环境。其次，胆固醇也决定着细胞膜的韧性及其他分子穿越细胞膜的

    能力。胆固醇含量越高的细胞膜也越固化，其他分子穿越该细胞膜的困

    难程度也越高。此外，胆固醇属于固醇类分子大家庭，它同时也是5种

    固醇类荷尔蒙分子的前体，包括皮质醇、睾丸酮、雌激素，以及一种在

    消化过程中起重要作用的胆汁组成物。因此，想办法维持固醇类分子与

    胆固醇之间的相对平衡的内稳态，才是正确的思路。20世纪60年代早

    期，心脏病是造成美国人死亡的第一杀手。如果要改变这种情况，就需

    要熟知胆固醇在人体内的调节过程。

    在胆固醇调节这一课题上做出突出贡献的是两位年轻的医生，他们

    正是受到莫诺与雅各布的细胞调节理论的影响，在人体细胞中验证了其

    正确性。首先，与莫诺和雅各布一样，他们采取合作的方式解决问题。

    其次，他们的研究对象是带有突变型基因的个体，即该个体内某种酶合

    成的调节被破坏了。这也与莫诺和雅各布的突变型实验对象类似。通过

    研究这些人类染色体的突变案例，他们严谨地推导出胆固醇受到调节的

    逻辑。就在莫诺与雅各布获奖后的第20个年头，这两个年轻人也一起来

    到了斯德哥尔摩，收获了属于他们的诺贝尔奖。

    反馈调节过程

    1966年，约瑟夫·戈尔茨坦(Joseph Goldstein)与迈克尔·布朗

    (Michael Brown)初识于波士顿的麻省总医院。当时，他们都在急诊

    室做轮转医生。戈尔茨坦出生于南卡罗莱纳州的一个小镇，而布朗的青

    年时光是在纽约和费城度过的，但是背景的巨大差异并不能阻挡他们一

    见如故。在一起工作了一段时间之后，他们都发现对方很像自己，表现

    出一些与其他年轻医生不太一样的特点。比如，他们喜欢讨论的话题经

    常围绕着病人罹患疾病的发生原理展开。

    在波士顿的实习结束之后，他们又一起搬到位于马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院(NIH)，在那里从事临床研究。他们一边开展

    基础实验研究工作，一边给病人看病。戈尔茨坦看病的地方在国家心脏

    研究所，他的头两位病人非常特别，是一个6岁的小姑娘和她8岁的哥

    哥，两个人都饱受心脏病的折磨。对戈尔茨坦来说，这件事情的影响是

    终身性的。

    这对兄妹来美国国立卫生研究院就医后被诊断患有家族性高胆固醇

    血症(FH)。该遗传疾病具有两种突变形式，在杂合体突变当中，个体

    只携带有一条突变基因的一个拷贝，另外一个拷贝仍然是正常的。杂合

    体的出现概率是1500，即每500个人当中，就会出现一人血液胆固醇水

    平在300～400毫克之间，并从35岁开始心脏病频发。另外一种是比较罕

    见的纯合体突变类型，约每百万人中会出现一人，个体携带基因的两条

    拷贝都发生了突变，其血液中的胆固醇含量达到800毫克，并且从5岁开

    始就会出现心脏病发作的现象。

    这对来自得克萨斯州的兄妹所携带的正是症状最严重的纯合体突

    变。戈尔茨坦把这两个孩子的事告诉了布朗，他们开始考虑究竟是哪个

    步骤出了问题，才会导致胆固醇的含量激增。在美国国立卫生研究院提

    供的夜间课程上，他俩接触到了莫诺与雅各布的新思想。在当时，细胞

    调节理论已经被阐述得非常充分。戈尔茨坦与布朗曾经在医学院里学

    到，狗吃了含有高胆固醇的食物后，其体内胆固醇合成的过程就会被抑

    制，因此在胆固醇的合成过程中是反馈调节在起作用。他们由此想到，在家族性高胆固醇血症患者体内，胆固醇的反馈调节过程可能被破坏

    了。

    当时，在所有的“天才”同行们都一窝蜂地涌入癌症和神经科学

    等“高大上”的领域时，戈尔茨坦与布朗决定合作，全力专注于解密胆

    固醇的调节过程。“这根本没有前途，”朋友这样嘲笑他们。戈尔茨坦

    与布朗却不为所动，在搬迁至得克萨斯大学西南医学中心之后，他们干

    脆将实验室合并，开始了正式合作。他们夜以继日地工作，全年无休，仅仅用了两年时间，就搞清楚了高胆固醇血症的前因后果，并用一系列

    漂亮的实验诠释了胆固醇受到调节的逻辑。

    在他们开展工作伊始，人们已经对胆固醇有了一定程度的了解。胆

    固醇分子含有27个碳原子，其产生过程从含有2个碳原子的前体开始，全过程的解密引发了无数的发现以及总共11项诺贝尔奖的颁发。整个过

    程涉及了30种酶。与β–半乳糖苷酶合成类似的是，胆固醇的合成只与

    第一步反应中起作用的酶有关，它有个非常拗口的名字：3–羟基–3–

    甲基戊二酰辅酶A还原酶。由于本章涉及的酶只有这一种，而且它的工

    作原理也不是本书需要传达的东西，因此我把它简称为“还原酶”。再

    次强调，调节的逻辑是我们关注的重点。

    戈尔茨坦和布朗需要以人类为对象研究这种还原酶活性，但是由于

    这种酶的产生部位在肝脏，想要进行活体实验基本是不可能的。因此，他们设计了一套实验方法，将从人体中取出的细胞在实验室条件下进行

    培养，并监控这些细胞中的还原酶。人体细胞的体外培养，需要提供类

    似人类血清的养分。戈尔茨坦和布朗首先发现，还原酶活性可以被血清

    中的某种成分负向调节：当细胞处于血清培养环境中时，还原酶活性降

    低；而当细胞培养环境的血清被移除后，还原酶活性迅速增长了10倍。

    接着，他们想找到这种血清中发挥作用的成分是什么。他们大胆假

    设应该是一些脂溶性成分，因此他们对以下物质对酶活性的影响进行了

    检测，包括LDL(低密度脂蛋白)、HDL(高密度脂蛋白)以及非脂蛋白

    组分。实验结果表明，LDL可以有力地降低酶的活性，HDL与非脂蛋白组

    分则没有这样的作用。

    顺着莫诺与雅各布的逻辑，戈尔茨坦和布朗提出假设：家族性高胆

    固醇血症患者体内的还原酶发生了突变，使还原酶不受LDL的调节。前

    期的实验数据也确实支持了这种观点。戈尔茨坦和布朗在该病患者细胞

    里发现其中的还原酶含量是正常人细胞中含量的40～60倍，并且LDL对

    患者细胞内的还原酶完全没有作用。但是，接下来的实验结果立即推翻了“还原酶突变”的可能性，事

    实真相被隐隐指向另一个方向。LDL是由脂肪与蛋白质组成的颗粒，主

    要用于胆固醇的运输，所以胆固醇也是LDL的组成部分。根据戈尔茨坦

    和布朗的假设，胆固醇可以抑制还原酶活性。为了验证这一点，他们向

    细胞培养液中添加了胆固醇，不过是没有被LDL包被的胆固醇。实验结

    果显示，无论是在正常人细胞还是在家族性高胆固醇血症患者细胞里，胆固醇都是还原酶的强效抑制剂。这说明家族性高胆固醇血症患者的还

    原酶与健康人体内的还原酶并无二致，对胆固醇的反应性是相似的；而

    当胆固醇被LDL包被以后，它对还原酶的抑制作用就消失了。

    有了上述实验结果，戈尔茨坦和布朗明白了，家族性高胆固醇血症

    患者的基因缺陷不在还原酶上，真正的缺陷目标物还没有发现。他们联

    想到胆固醇是由LDL包被着在细胞外进行运输的，有没有可能是胆固醇

    由LDL运送到胞内的过程出了问题呢？

    他们假设LDL的特异性受体存在于细胞表面，并用一个简单的实验

    验证了这一点。首先他们用同位素“标记”了LDL粒子，用于测量LDL粒

    子与细胞表面受体的结合能力。通过跟踪同位素，他们发现与被标记的

    LDL粒子紧密结合的多是正常人细胞，而非家族性高胆固醇血症患者细

    胞。这说明正常人细胞的表面存在可与LDL特异性结合的受体，而患者

    细胞表面则缺失了该种受体。看来，参与胆固醇水平调节的的确另有其“人”。

    戈尔茨坦和布朗一鼓作气，搞明白了受体是如何将胆固醇由胞外运

    进胞内的。首先，LDL的蛋白质部分是胆固醇的结合部位，其作用是将

    胆固醇运送到靠近受体的区域并在受体帮助下将胆固醇引入胞内。接

    着，在胞内的胆固醇与负责运送的LDL分离，被释放的胆固醇分子可以

    在胞内参与对还原酶的调节。LDL受体的发现解释了家族性高胆固醇血

    症患者的循环系统中被LDL包被的胆固醇不能被运送至胞内的原因——

    正是患者细胞表面的LDL受体出了问题。

    除此之外，戈尔茨坦和布朗还发现细胞表面的LDL受体数量与还原

    酶一样被胆固醇反馈调节：当细胞内的胆固醇水平较低时，LDL受体数

    量就会增加，还原酶活性也会增强；而当胆固醇增加时，LDL受体数量

    与还原酶活性均会降低。这个逻辑从细胞需要维持胞内胆固醇水平的角

    度来说完全合理：胆固醇不足时，细胞需要从循环系统中吸收胆固醇，由于循环系统中胆固醇都是以与LDL结合的形式存在的，细胞本身就会

    通过加强LDL受体的合成过程，让更多的胆固醇富集到细胞表面；当胆

    固醇过剩时，细胞不需要从环境吸收更多的胆固醇，就会降低LDL受体

    的合成效率，减少LDL受体分子的表达。与此同时，运进胞内的胆固醇对还原酶有抑制作用，降低了还原酶的活性。

    人体中93%的胆固醇储存在细胞内，其生理功能十分重要。剩下的

    7%存在于循环系统中，其中的23被LDL包被，另外的约13则被HDL包

    被。流行病学研究与动物实验都表明，循环系统中被LDL包被的胆固醇

    (即俗称的坏胆固醇)是血管斑块形成与心脏病发作的罪魁祸首。戈尔

    茨坦和布朗的工作已经揭示了胆固醇在胞内与胞外被调节的过程，这些

    知识能否用于心脏病的治疗呢？这两个人万万没有想到，距离得克萨斯

    州万里之外，一场医学界的革命早已经拉开了序幕。

    胆固醇的“青霉素”是什么

    远藤章(Akira Endo)在日本秋田县的一个农场长大，在那里生活

    的还有他的一大帮族人。他的祖父对医学与科学非常感兴趣，在他向年

    幼的孙子讲述有关自然的知识时，将他的兴趣与观点也一并传授给了小

    小的远藤章。10岁那年，远藤为蘑菇和真菌着了迷。比如，他知道有些

    蘑菇可以杀死蝴蝶，却对人类没什么害处。读大学期间，他接触到了亚

    历山大·弗莱明(Alexander Fleming)，正是此人从一种蓝绿色的青

    霉菌中发现了青霉素。

    毕业之后，他加入了东京的三共制药公司，他的第一份工作与研究

    食品成分有关。当时他致力于找到一种可以降解葡萄酒与苹果酒中残余

    果肉的酶，为此他对200多种真菌进行了研究。终于，他在一种寄生在

    葡萄中的真菌里找到了这种酶。当这项研究成果被商品化之后，远藤把

    兴趣转向了胆固醇。

    流行病学研究中发现的高胆固醇与心脏病之间的联系渐渐开始为人

    们所熟知。与许多在制药公司工作的科学家们一样，远藤也意识到胆固

    醇合成的抑制剂将成为非常重要的靶点药物。20世纪60年代已经出现了

    很多以降低胆固醇为目标的药物，其中的大多数效果并不好，并且具有很强的副作用。而以还原酶为靶点的药物暂时还未出现。

    在这样一片思潮当中，远藤却开始独辟蹊径。他知道真菌生产的化

    合物成百上千，可以抑制细菌生长的青霉素只是其中之一。他也知道在

    某些真菌中，胆固醇并不是细胞膜的组分，其替代物是一种名叫麦角固

    醇的分子。他因此推断，某些真菌可以天然地合成某种物质抑制胆固醇

    的合成。他的目标就是在真菌中找到可以阻断胆固醇合成的“青霉

    素”。

    远藤采用了一种非 ......