胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤与幽门螺杆菌(1)
【摘要】 黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤是一种较为常见的原发胃肠淋巴瘤，胃是MALT淋巴瘤最常累及的部位，目前认为，幽门螺杆菌(Hp)感染与胃MALT淋巴瘤的发生发展有一定的关系。胃MALT淋巴瘤临床表现缺乏特异性，现阶段仍无统一的有效治疗方案，以往主要以手术为主，近年来，保留胃功能的放化疗逐渐发展成为主要治疗手段，其中抗Hp感染治疗被认为是胃MALT淋巴瘤治疗的一种有效方法，有望成为该病治疗的新的有效方案。
【关键词】 黏膜相关淋巴组织； 胃淋巴瘤； 幽门螺杆菌
中图分类号 R735.2 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)27-0160-03
MALT(Mucosal-associated lymphoid tissue)，即黏膜相关淋巴组织，亦称黏膜免疫系统，主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴组织及阑尾等。其概念由英国病理学家Isaacson于1983年首先提出[1]，从此认识到Hp感染与胃MALT的发生具有相关性，1997年制定的新的WHO淋巴瘤分类，确定了MALT淋巴瘤的概念。黏膜相关组织淋巴瘤(MALT)是发生在结外淋巴组织边缘区的淋巴瘤，是一种低度恶性结外B细胞淋巴瘤，发病率在非霍奇金淋巴瘤中排第3位，占边缘区B细胞淋巴瘤的50%～70%，以及原发胃肠淋巴瘤的50%以上。胃是MALT淋巴瘤最常累及的部位，约占结外淋巴瘤的37%[2]。自1983年首次认识到长期感染幽门螺杆菌是胃产生MALT的原因以来，胃MALT淋巴瘤的治疗也有很大的进展，本文将对MALT淋巴瘤治疗的研究进展做一综述。
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1 发病机制
正常的胃黏膜无淋巴组织，长期感染幽门螺杆菌可产生获得性MALT，根除幽门螺杆菌后MALT消失，再感染后MALT又重新出现。但并不是每一个幽门螺杆菌感染者都形成获得性MALT，它的形成还与个体的易感性有关。获得性MALT最终会形成低度恶性MALT淋巴瘤。Banerjee等[3]认为细胞周期调控蛋白的不规则表达或细胞的异常凋亡，可能是形成MALT淋巴瘤的机制之一。与幽门螺杆菌阳性者的慢性胃炎和MALT组织相比较，MALT淋巴瘤的Cdc2和细胞周期素B1蛋白平均标记指数显著增高。Stolte等[4]研究认为，幽门螺杆菌有可能利用T细胞介导把自身组装成一种抗原，然后通过抗原受体选择阳性肿瘤细胞。在初期，MALT阶段淋巴瘤的生长依赖于一种刺激，其来源于被幽门螺杆菌所特异性的肿瘤浸润T细胞与B细胞的接触、相互作用。在这个阶段通过根除幽门螺杆菌可以很好的消退肿瘤。到了后期，肿瘤细胞会逐渐不再依赖于B细胞和被浸润T细胞相互作用产生的刺激，此时即使根除了幽门螺杆菌，也不能够对肿瘤的生长有所抑制。此外，有研究显示，P53抑癌基因的部分失活[5]，可以形成低度恶性MALT淋巴瘤，而完全失活则形成高度恶性MALT淋巴瘤。Nakamuras等[6]发现，早期胃MATL淋巴瘤易感染Hp，与晚期相比有很高的感染率，同时，早期胃MALT淋巴瘤对抗Hp的敏感性要比晚期好，运用抗Hp治疗可以取得很好的效果。据此认为，早期的胃MATL淋巴瘤不具备自发性生长的能力，需要Hp所形成抗原的刺激，对于Hp呈现依赖性；而到晚期时，肿瘤可自发性发展，Hp对其影响很小，呈非依赖性。虽然Hp感染者的数量很多，但胃MATL淋巴瘤的发病率却很低，因此可以肯定，还有其他的因素参与胃MATL淋巴瘤的形成。
, 百拇医药
2 临床表现与诊断
胃MALT的临床表现缺乏特异性，主要表现为消化道症状，如上腹疼痛不适，可伴嗳气、反酸、饥饿痛等症状，另外可表现为乏力、食欲不振、消瘦，发热、消化道出血较为少见[7-8]。另有部分患者无任何临床症状。此外内镜表现也缺乏特异性，可为巨大溃疡、大的隆起性恶性表现，也可为黏膜糜烂、小结节、黏膜增厚等良性疾病表现，难以与未分化小细胞胃癌鉴别开来[3]。
诊断原发性胃MALT淋巴瘤需符合Dawson标准：(1)全身无病理性浅表淋巴结肿大。(2)无肝脾大。(3)外周血白细胞及中性粒细胞分类正常。(4)胸部X线片证实无纵隔淋巴结肿大，手术时证实病变仅局限于胃肠及引流区域淋巴结受累外，未发现其他包块[9]。需综合胃镜(超声胃镜)、腹部CT、组织病理学等明确诊断。在胃镜活检时宜深取材、利用圈套器活检甚至应用内镜下黏膜切除术做大块黏膜活检[10]，另外，超声胃镜可了解病变浸润深度，还有建议必要时行骨髓活检。
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3 治疗进展
对于胃MALT淋巴瘤，目前仍无统一的有效治疗方案，以往主要以手术为主，近些年向着综合治疗发展，其中保留胃功能的放化疗已成为主要治疗手段，其中抗幽门螺杆菌治疗被认为是胃MALT淋巴瘤治疗的一种有效方法。
3.1 抗Hp治疗
多项有关MALT淋巴瘤抗Hp治疗的研究表明，迄今为止，抗幽门螺杆菌的治疗中常选用三联方案[11-12]，即一种质子泵抑制剂搭配两种抗生素的方案，疗程为10～14 d。传统的标准三联方案中，质子泵抑制剂可用奥美拉唑或兰索拉唑，前者的剂量为20 mg，后者的剂量为30 mg，每天两次；抗生素常用阿莫西林加克拉霉素或甲硝唑，其剂量为1.5 g、800 mg、500 mg，每天两次[13]。但幽门螺杆菌容易对甲硝唑产生抗药性，一般情况下，通过增大剂量或延长疗程，同时加用抗酸药可恢复敏感性。克拉霉素是最有效的抗幽门螺杆菌抗生素，但一旦产生抗药性，增大剂量或延长疗程也无效。对于使用甲硝唑和克拉霉素治疗失败的病例，应及时采用补救方案[14]。通常是四种药物联用：铋制剂和四环素每天4次、质子抑制剂每天2次以及呋喃唑酮100 mg每天3次。
传统的标准三联疗法易产生耐药性，对幽门螺杆菌的根除率达不到临床认可标准(根除率≥80%)。为了提高幽门螺杆菌的根除率，近些年，临床中对传统三联疗法有一些新的改进。例如对一线治疗方案中常用的克拉霉素和甲硝唑进行替代尝试。在有些临床试验中，抗生素使用呋喃唑酮、左氧氟沙星等，取得相对不错的效果[15]。呋喃唑酮的作用机理是通过干扰细菌体内的氧化还原系统，继而使其代谢紊乱并死亡，因此幽门螺杆菌对呋喃唑酮能保持较好的敏感性，并且不会与甲硝唑等药物产生交叉耐药。除此之外，还有序贯疗法、含铋剂的四联治疗方案等。序贯疗法使用的还是传统的用药，但在药物的用药组合、顺序、疗程和剂量上发生改变，也取得了不错的效果[16]。不过这方面的实验相对比较少。, 百拇医药(杨文娟 吴涛)
【关键词】 黏膜相关淋巴组织； 胃淋巴瘤； 幽门螺杆菌
中图分类号 R735.2 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2014)27-0160-03
MALT(Mucosal-associated lymphoid tissue)，即黏膜相关淋巴组织，亦称黏膜免疫系统，主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴组织及阑尾等。其概念由英国病理学家Isaacson于1983年首先提出[1]，从此认识到Hp感染与胃MALT的发生具有相关性，1997年制定的新的WHO淋巴瘤分类，确定了MALT淋巴瘤的概念。黏膜相关组织淋巴瘤(MALT)是发生在结外淋巴组织边缘区的淋巴瘤，是一种低度恶性结外B细胞淋巴瘤，发病率在非霍奇金淋巴瘤中排第3位，占边缘区B细胞淋巴瘤的50%～70%，以及原发胃肠淋巴瘤的50%以上。胃是MALT淋巴瘤最常累及的部位，约占结外淋巴瘤的37%[2]。自1983年首次认识到长期感染幽门螺杆菌是胃产生MALT的原因以来，胃MALT淋巴瘤的治疗也有很大的进展，本文将对MALT淋巴瘤治疗的研究进展做一综述。
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1 发病机制
正常的胃黏膜无淋巴组织，长期感染幽门螺杆菌可产生获得性MALT，根除幽门螺杆菌后MALT消失，再感染后MALT又重新出现。但并不是每一个幽门螺杆菌感染者都形成获得性MALT，它的形成还与个体的易感性有关。获得性MALT最终会形成低度恶性MALT淋巴瘤。Banerjee等[3]认为细胞周期调控蛋白的不规则表达或细胞的异常凋亡，可能是形成MALT淋巴瘤的机制之一。与幽门螺杆菌阳性者的慢性胃炎和MALT组织相比较，MALT淋巴瘤的Cdc2和细胞周期素B1蛋白平均标记指数显著增高。Stolte等[4]研究认为，幽门螺杆菌有可能利用T细胞介导把自身组装成一种抗原，然后通过抗原受体选择阳性肿瘤细胞。在初期，MALT阶段淋巴瘤的生长依赖于一种刺激，其来源于被幽门螺杆菌所特异性的肿瘤浸润T细胞与B细胞的接触、相互作用。在这个阶段通过根除幽门螺杆菌可以很好的消退肿瘤。到了后期，肿瘤细胞会逐渐不再依赖于B细胞和被浸润T细胞相互作用产生的刺激，此时即使根除了幽门螺杆菌，也不能够对肿瘤的生长有所抑制。此外，有研究显示，P53抑癌基因的部分失活[5]，可以形成低度恶性MALT淋巴瘤，而完全失活则形成高度恶性MALT淋巴瘤。Nakamuras等[6]发现，早期胃MATL淋巴瘤易感染Hp，与晚期相比有很高的感染率，同时，早期胃MALT淋巴瘤对抗Hp的敏感性要比晚期好，运用抗Hp治疗可以取得很好的效果。据此认为，早期的胃MATL淋巴瘤不具备自发性生长的能力，需要Hp所形成抗原的刺激，对于Hp呈现依赖性；而到晚期时，肿瘤可自发性发展，Hp对其影响很小，呈非依赖性。虽然Hp感染者的数量很多，但胃MATL淋巴瘤的发病率却很低，因此可以肯定，还有其他的因素参与胃MATL淋巴瘤的形成。
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2 临床表现与诊断
胃MALT的临床表现缺乏特异性，主要表现为消化道症状，如上腹疼痛不适，可伴嗳气、反酸、饥饿痛等症状，另外可表现为乏力、食欲不振、消瘦，发热、消化道出血较为少见[7-8]。另有部分患者无任何临床症状。此外内镜表现也缺乏特异性，可为巨大溃疡、大的隆起性恶性表现，也可为黏膜糜烂、小结节、黏膜增厚等良性疾病表现，难以与未分化小细胞胃癌鉴别开来[3]。
诊断原发性胃MALT淋巴瘤需符合Dawson标准：(1)全身无病理性浅表淋巴结肿大。(2)无肝脾大。(3)外周血白细胞及中性粒细胞分类正常。(4)胸部X线片证实无纵隔淋巴结肿大，手术时证实病变仅局限于胃肠及引流区域淋巴结受累外，未发现其他包块[9]。需综合胃镜(超声胃镜)、腹部CT、组织病理学等明确诊断。在胃镜活检时宜深取材、利用圈套器活检甚至应用内镜下黏膜切除术做大块黏膜活检[10]，另外，超声胃镜可了解病变浸润深度，还有建议必要时行骨髓活检。
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3 治疗进展
对于胃MALT淋巴瘤，目前仍无统一的有效治疗方案，以往主要以手术为主，近些年向着综合治疗发展，其中保留胃功能的放化疗已成为主要治疗手段，其中抗幽门螺杆菌治疗被认为是胃MALT淋巴瘤治疗的一种有效方法。
3.1 抗Hp治疗
多项有关MALT淋巴瘤抗Hp治疗的研究表明，迄今为止，抗幽门螺杆菌的治疗中常选用三联方案[11-12]，即一种质子泵抑制剂搭配两种抗生素的方案，疗程为10～14 d。传统的标准三联方案中，质子泵抑制剂可用奥美拉唑或兰索拉唑，前者的剂量为20 mg，后者的剂量为30 mg，每天两次；抗生素常用阿莫西林加克拉霉素或甲硝唑，其剂量为1.5 g、800 mg、500 mg，每天两次[13]。但幽门螺杆菌容易对甲硝唑产生抗药性，一般情况下，通过增大剂量或延长疗程，同时加用抗酸药可恢复敏感性。克拉霉素是最有效的抗幽门螺杆菌抗生素，但一旦产生抗药性，增大剂量或延长疗程也无效。对于使用甲硝唑和克拉霉素治疗失败的病例，应及时采用补救方案[14]。通常是四种药物联用：铋制剂和四环素每天4次、质子抑制剂每天2次以及呋喃唑酮100 mg每天3次。
传统的标准三联疗法易产生耐药性，对幽门螺杆菌的根除率达不到临床认可标准(根除率≥80%)。为了提高幽门螺杆菌的根除率，近些年，临床中对传统三联疗法有一些新的改进。例如对一线治疗方案中常用的克拉霉素和甲硝唑进行替代尝试。在有些临床试验中，抗生素使用呋喃唑酮、左氧氟沙星等，取得相对不错的效果[15]。呋喃唑酮的作用机理是通过干扰细菌体内的氧化还原系统，继而使其代谢紊乱并死亡，因此幽门螺杆菌对呋喃唑酮能保持较好的敏感性，并且不会与甲硝唑等药物产生交叉耐药。除此之外，还有序贯疗法、含铋剂的四联治疗方案等。序贯疗法使用的还是传统的用药，但在药物的用药组合、顺序、疗程和剂量上发生改变，也取得了不错的效果[16]。不过这方面的实验相对比较少。, 百拇医药(杨文娟 吴涛)
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